Abemaciclib + Pembrolizumab i glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Alle deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

  • Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Deltakerne må være i stand til å overholde doserings- og besøksplanene, og samtykke i å registrere medisineringstider nøyaktig og konsekvent i en daglig dagbok.
  • Deltakere må være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
  • Deltakere må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (se vedlegg A).
  • Deltakerne må kunne svelge orale medisiner.

• Sykdomsart og behandlingshistorie

  • Deltakerne må ha histologisk bekreftet diagnose av glioblastom eller varianter. Deltakere vil ikke være kvalifisert hvis den tidligere diagnosen var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av glioblastom eller varianter ble stilt (f.eks. sekundær GBM).
  • For å være kvalifisert for studien er alle deltakere (Kohort 1 og 2) pålagt å gi genomiske profileringsdata fra en sekvenseringsbasert analyse og må inkludere rapportering av RB1-genet i eksplisitte termer i rapporten. Bare sekvenseringsanalyser som inkluderer dekning av alle eksoner av RB1-genet kan brukes (oftest kalt en målrettet eksomanalyse; f.eks. Oncopanel, Impact, FoundationOne). I tillegg skal pasientene gi en rapport om kopivurdering som rapporterer status på RB1. Rapporteringen kan være fra en kopi-array (ideelt Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan også være fra sekvenseringsanalyse hvis kopistatus er eksplisitt gitt med kvantitativ informasjon om statusen til relevante gener.
  • Inaktivering av CDKN2A/B eller C i svulsten ved homozygot sletting (bevis for tap av mer enn enkeltkopi for noen av genene definert som log2-ratio kopi
  • Validering av villtype RB-status (ingen sletting/tap mer enn én kopi etter kopinummer eller sekvenseringsdata; og/eller ingen inaktiverende mutasjoner eller omorganisering ved sekvensering).
  • Deltakerne må være ved første tilbakefall av GBM. Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling +/- cellegift hvis det ble brukt som innledende behandling). Hensikten er derfor at pasientene ikke har hatt mer enn 1 tidligere behandling (initial behandling). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, anses dette å utgjøre 1 tilbakefall.

  • Deltakerne må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon ved MR eller CT-skanning.

    • For Cohort 2-fag, CT eller MR innen 14 dager før studieregistrering. For kohort 2 må kortikosteroiddosen være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Hvis steroider legges til eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR eller CT-skanning og behandlingsstart, er en ny baseline MR eller CT nødvendig.
    • For Cohort 1-personer bør CT eller MR utføres ideelt innen 14 dager før studieregistrering, men fordi screening-MR for denne undergruppen av forsøkspersoner ikke vil bli brukt til evaluering av respons, er det akseptabelt at denne MR/CT-en har blitt utført. utføres mer enn 14 dager før registrering hvis uunngåelig. Videre, av samme grunn, garanterer ikke fluktuasjoner i kortikosteroiddose rundt denne MR-en gjentatt skanning så lenge det er dokumentert utvetydige bevis på tumorprogresjon tilgjengelig.
  • Bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra en tidligere operasjon som viser glioblastom eller varianter for korrelative studier er nødvendig før påmelding; disse prøvene må sendes til DFCI Coordinating Center innen 60 dager etter registrering.

Følgende arkivert vev er nødvendig for pasienter i kohort 2:

--- 20 ufargede formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) seksjoner (standard 5 mikrometer tykkelse).

Følgende mengde arkivert vev er nødvendig for pasienter i kohort 1:

• 20 ufargede formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) seksjoner (standard 5 mikrometer tykkelse)

• For Cohort 1-personer må det være > 2 cm2 forsterkende vev tilgjengelig for reseksjon og innsending for studiekorrelativer som bestemt av det lokale behandlingsteamet. MERK: hvis det ovennevnte vevet ikke er tilgjengelig fra den siste operasjonen som avslører GBM, kan deltakerne bli registrert med vev tilgjengelig fra enhver tidligere operasjon som avslører GBM med potensiell godkjenning fra den samlede PI. Et intervall på minst 12 uker fra fullført strålebehandling til start av studiemedikamentet med mindre det er et nytt område for forbedring som er forenlig med tilbakevendende svulst utenfor strålefeltet (definert som området utenfor høydoseområdet eller 80 % isodoselinje ) eller det er en utvetydig histologisk bekreftelse på tumorprogresjon.

  • Deltakerne må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (inkludert, men ikke begrenset til unntak av alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier, og lymfopeni som er vanlig etter behandling med temozolomid).
  • Fra forventet start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått:
• 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra et hvilket som helst undersøkelsesmiddel;
• 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid; 6 uker fra nitrosourea);
• 4 uker fra antistoffer;
• 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra andre anti-tumorbehandlinger.

• 2 dager fra Novo-TTF

  • Deltakere med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på progressiv sykdom basert på kjernefysisk avbildning, MR-spektroskopi, perfusjonsavbildning eller histopatologi.
  • Deltakere som nylig har gjennomgått reseksjon eller åpen biopsi eller stereotaktisk biopsi av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert for kohort 2 så lenge følgende betingelser gjelder:
• De har kommet seg etter virkningene av operasjonen.

• Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke obligatorisk for kvalifisering.

  • Kliniske laboratorier - utført innen 14 dager før registrering

  • Hematologi:

    • Leukocytter ≥ 3 K/µL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Blodplateantall ≥ 100 K/µL
    • Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

  • Biokjemi:

    • Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin etter behov) eller ionisert kalsium innenfor institusjonens normalområde, eller korrigeres med kosttilskudd.
    • Magnesium innenfor institusjonens normalområde, eller korrigeres med tilskudd.
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonens ULN (eller ≤ 5 X institusjonell ULN for personer med Gilberts syndrom)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonens ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
    • Serumamylase ≤ 1,5 x institusjonens ULN
    • Serumlipase ≤ 1,5 x institusjonens ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

  • Koagulasjonsstudier:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ institusjonens ULN, med mindre du mottar terapeutisk lavmolekylært heparin eller orale faktor Xa-hemmere.

  • Andre sykdommer

    -- Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke gir potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

  • Graviditet og reproduksjon

    • Effekten av abemaciclib og pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) godta å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode og ikke donere sæd under studien og i minst 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
    • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose av abemaciclib.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for opptak til studiet.

• Patologi

  • Tidligere bevis på 1p/19q samsletting.
  • IDH1/2-mutasjon i enhver tidligere biopsi.
  • Tumor lokalisert primært til hjernestammen eller ryggmargen.
  • Tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller ekstrakraniell sykdom.

• Tidligere terapier

  • Deltakere som har mottatt tidligere behandling med en CDK4/6-hemmer (f. abemaciclib, palbociclib).
  • Deltakere som har mottatt anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib osv.).
  • Deltakere som har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier).
  • Deltakere som tidligere har mottatt interstitiell brakyterapi, implantert kjemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika levert ved lokal injeksjon (inkludert intratumorale vaksiner) eller konveksjonsforsterket levering.

• Samtidig medisinering

  • Deltakere som trenger behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker etter start av studiemedikamentet.
  • Deltakere som har mottatt systemisk immunsuppressiv behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider (som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc.) innen seks måneder etter oppstart av studiemedikamentet.
  • Deltakere som tar et enzyminduserende antiepileptika (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltakere må være fri for EIAED i minst 14 dager før studiemedikamentet starter. En liste over EIAED-er og andre induktorer av CYP3A4 finnes i vedlegg D.
  • Deltakere som tar et medikament kjent for å være en sterk hemmer eller induser av isoenzym CYP3A (vedlegg D). Deltakeren må være av med CYP3A-hemmere og -induktorer i minst 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. MERK: Deltakerne må unngå inntak av Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under hele studiebehandlingsperioden på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon .
  • Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
  • Nåværende bruk av urtepreparater/medisiner, inkludert men ikke begrenset til: Johannesurt, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, ginseng. Deltakerne bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
  • Gjeldende bruk av warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadinderivat. Deltakerne må være av med antikoagulantia av coumadin-derivater i minst 7 dager før studiemedikamentet starter. Heparin med lav molekylvekt og faktor Xa-hemmere er tillatt.

• Andre sykdommer

  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som abemaciclib og/eller pembrolizumab.
  • Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning hvis behandlende etterforsker anser det som signifikant. Hvis det er spørsmål, bør den behandlende etterforskeren kontakte studien Overall P.I., Patrick Wen, MD, på 617-632-2166.
  • Ukontrollert sammenfallende sykdom.
  • Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi og/eller kjent virusinfeksjon (for eksempel antistoffer mot humant immunsviktvirus, hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C-antistoffer).
  • Deltaker med en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Deltaker med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
  • Deltaker med en diagnose av immunsvikt, inkludert en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).

• Deltakere som har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før start av studiebehandling.

  -- Deltakere med diaré ≥ CTCAE grad 2

• Deltakeren har aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Angina pectoris som krever bruk av medisiner mot angina.
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
  • Ledningsavvik som krever pacemaker.
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon.
  • Symptomatisk perikarditt.

  • Deltakeren har en historie med hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende:

    • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før start av studiemedikament, dokumenter ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon.
    • Anamnese på dokumenter kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV, se vedlegg I).
    • Dokumentert kardiomyopati.
    • Medfødt langt QT-syndrom.

• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av abemaciclib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende tynntarmsreseksjon). Deltakere med uløst diaré ≥ CTCAE grad 2 vil bli ekskludert som tidligere indikert.

  • Deltakere som har gjennomgått større systemisk kirurgi ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
  • Deltakere som er gravide eller ammer.
  • Deltakere med tidligere kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter start av studiemedikamentet eller gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse CTCAE Grad > 3 innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet.
  • Har kjent historie med, eller tegn på, aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.