Abemasiklib + pembrolitsumabi glioblastoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikkien osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

  • Osallistujien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.
  • Osallistujien tulee pystyä noudattamaan annostus- ja käyntiaikatauluja ja suostumaan kirjaamaan lääkitysajat tarkasti ja johdonmukaisesti päivittäiseen päiväkirjaan.
  • Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
  • Osallistujilla on oltava Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (katso liite A).
  • Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.

• Sairauden luonne ja hoitohistoria

  • Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu glioblastooman tai muunnelmien diagnoosi. Osallistujat eivät ole kelvollisia, jos aiempi diagnoosi oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehtiin histologinen glioblastooman tai sen varianttien diagnoosi (esim. toissijainen GBM).
  • Voidakseen osallistua tutkimukseen kaikkien osallistujien (kohortti 1 ja 2) on toimitettava genomisen profilointitiedot sekvensointiin perustuvasta määrityksestä ja raportoitava RB1-geenistä selkeästi raportissa. Vain sekvensointimäärityksiä, jotka sisältävät RB1-geenin kaikkien eksonien peiton, voidaan käyttää (jota kutsutaan yleisimmin kohdistetuksi eksomimääritykseksi; esim. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Lisäksi potilaiden on toimitettava kopioarvioinnin raportti, joka kertoo RB1:n tilasta. Raportointi voi olla peräisin kopiotaulukosta (ihanteellisesti Oncoscan SNP array tai Agilent array CGH) tai se voi olla myös sekvensointimäärityksestä, jos kopion tila on nimenomaisesti toimitettu kvantitatiivisella tiedolla relevanttien geenien tilasta.
  • CDKN2A/B:n tai C:n inaktivointi kasvaimessa homotsygoottisella deleetiolla (todisteita useamman kuin yhden kopion häviämisestä mille tahansa geenille, joka määritellään kopiotaulukon log2-suhteeksi
  • Villityypin RB-statuksen validointi (ei poistoa/häviää enemmän kuin yksi kopio kopionumeron tai sekvensointitietojen perusteella ja/tai ei inaktivoivia mutaatioita tai uudelleenjärjestelyjä sekvensoinnin avulla).
  • Osallistujien on oltava GBM:n ensimmäisen uusiutumisen yhteydessä. Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon jälkeen (esim. säde +/- kemohoito, jos sitä käytettiin alkuhoitona). Tarkoituksena on siksi, että potilaat eivät saa enempää kuin yksi aikaisempi hoito (alkuhoito). Jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi, eikä syöpähoitoa ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään toinen leikkausleikkaus, tämän katsotaan muodostavan yhden uusiutumisen.

  • Osallistujien on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä MRI- tai CT-skannauksella.

    • Kohortin 2 koehenkilöille CT tai MRI 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä. Kohortissa 2 kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI- tai TT-tutkimuksen päivämäärän ja hoidon alkamisen välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus tai TT.
    • Kohortin 1 koehenkilöille TT tai MRI tulisi mieluiten tehdä 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, mutta koska tämän koehenkilöiden alaryhmän seulonta-MRI:tä ei käytetä vasteen arvioimiseen, on hyväksyttävää, että tämä MRI/CT on tehty suoritettu yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, jos se on väistämätöntä. Lisäksi tästä samasta syystä kortikosteroidiannoksen vaihtelu tämän MRI:n ympärillä ei edellytä toistuvaa skannausta niin kauan kuin on olemassa dokumentoitua yksiselitteistä näyttöä kasvaimen etenemisestä.
  • Ennen ilmoittautumista on vahvistettava riittävän kudoksen saatavuus aikaisemmasta leikkauksesta, joka osoittaa glioblastooman tai muunnelmia korrelatiivisiin tutkimuksiin. nämä näytteet on lähetettävä DFCI-koordinointikeskukseen 60 päivän kuluessa rekisteröinnistä.

Seuraavat arkistoidut kudokset vaaditaan kohortin 2 potilailta:

--- 20 värjäämätöntä formaliinikiinteää parafiinia (FFPE) (vakiopaksuus 5 mikrometriä).

Kohortin 1 potilaille tarvitaan seuraava määrä arkistoitua kudosta:

• 20 värjäämätöntä formaliinikiinteää parafiinia (FFPE) (vakiopaksuus 5 mikrometriä)

• Kohortin 1 koehenkilöillä on oltava käytettävissä > 2 cm2 parantavaa kudosta resektiota ja tutkimuskorrelatiivien lähettämistä varten paikallisen hoitoryhmän määrittämänä. HUOMAUTUS: jos yllä mainittua kudosta ei ole saatavilla viimeisimmästä GBM:n paljastaneesta leikkauksesta, osallistujat voidaan ottaa mukaan kudosta, joka on saatavilla mistä tahansa aikaisemmasta leikkauksesta, joka paljastaa GBM-tautia, jos yleisen PI:n lupa. Vähintään 12 viikon tauko sädehoidon päättymisestä tutkimuslääkkeen aloittamiseen, ellei säteilykentän ulkopuolella esiinny uutta vahvistumisaluetta, joka on sopusoinnussa toistuvan kasvaimen kanssa (määritelty alueeksi suuren annoksen alueen tai 80 % isodoosilinjan ulkopuolella) ) tai kasvaimen etenemisestä on yksiselitteinen histologinen vahvistus.

  • Osallistujien on oltava toipuneet asteelle 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aikaisemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen poikkeuksiin, hiustenlähtö, laboratorioarvot, jotka on lueteltu mukaanottokriteerien mukaan, ja lymfopenia, joka on yleinen temotsolomidihoidon jälkeen).
  • Suunnitellun tutkimushoidon ennakoidusta alkamisesta seuraavien ajanjaksojen on oltava kuluneet:
• 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) mistä tahansa tutkimusaineesta;
• 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia varten; 6 viikkoa nitrosoureoista);
• 4 viikkoa vasta-aineista;
• 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvainhoitoista.

• 2 päivää Novo-TTF:stä

  • Osallistujilla, jotka ovat saaneet aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa tai stereotaktista radiokirurgiaa sisältävää hoitoa, on oltava vahvistus etenevästä taudista ydinkuvauksen, MR-spektroskopian, perfuusiokuvauksen tai histopatologian perusteella.
  • Osallistujat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio tai avoin biopsia tai stereotaktinen biopsia, ovat oikeutettuja kohorttiin 2 niin kauan kuin seuraavat ehdot täyttyvät:
• He ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista.

• Toistuvan kasvaimen resektion jälkeinen jäännössairaus ei ole kelpoisuusvaatimus.

  • Kliiniset laboratoriot - suoritetaan 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä

  • Hematologia:

    • Leukosyytit ≥ 3 K/µL
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 K/µL
    • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl

  • Biokemia:

    • Seerumin kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla tarpeen mukaan) tai ionisoitu kalsium laitoksen normaalialueella tai korjattavissa lisäravinteilla.
    • Magnesium laitoksen normaalin rajoissa tai korjattavissa ravintolisillä.
    • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN (tai ≤ 5 X laitoksen ULN Gilbertsin oireyhtymäpotilailla)
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai laskettu 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
    • Seerumin amylaasi ≤ 1,5 x laitoksen ULN
    • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x laitoksen ULN
    • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl

  • Koagulaatiotutkimukset:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ laitoksen ULN, ellei saa terapeuttista pienimolekyylipainoista hepariinia tai oraalisia tekijä Xa:n estäjiä.

  • Muut sairaudet

    - Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei anna potentiaalia häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

  • Raskaus ja lisääntyminen

    • Abemasiklibin ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 120 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä abemasiklib-annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.

• Patologia

  • Aiempi todiste 1p/19q:n yhteisdeleetiosta.
  • IDH1/2-mutaatio missä tahansa aikaisemmassa biopsiassa.
  • Kasvain sijaitsee ensisijaisesti aivorungossa tai selkäytimessä.
  • Diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai ekstrakraniaalinen sairaus.

• Aiemmat terapiat

  • Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa CDK4/6-estäjillä (esim. abemaciclib, palbociclib).
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet anti-VEGF-kohdennettuja aineita (esim. bevasitsumabi, sediranibi, aflibersepti, vandetanibi, XL184, sunitinibi jne.).
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa, stereotaktista radiokirurgiaa tai paikallisella injektiolla (mukaan lukien kasvaimen sisäiset rokotteet) tai konvektiolla tehostettua antoa.

• Samanaikaiset lääkkeet

  • Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään kolmena peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja systeemisten kortikosteroidien (kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne.) lisäksi kuuden kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
  • Osallistujat, jotka käyttävät entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED): fenobarbitaali, fenytoiini, fosfenytoiini, primidoni, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini, rufinamidi ja felbamaatti. Osallistujien on oltava poissa kaikista EIAED:stä vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Luettelo EIAED:stä ja muista CYP3A4:n indusoijista löytyy liitteestä D.
  • Osallistujat ottavat lääkettä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A-isoentsyymin estäjä tai indusoija (liite D). Osallistujan tulee olla poissa CYP3A:n estäjistä ja indusoijista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. HUOMAA: osallistujien on vältettävä Sevillan appelsiinien (ja mehun), greippien tai greippimehun, greippihybridien, pummelojen ja eksoottisten sitrushedelmien syömistä 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja koko tutkimushoitojakson ajan mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi. .
  • Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
  • Yrttivalmisteiden/lääkkeiden nykyinen käyttö, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto, ginseng. Osallistujien tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Varfariininatriumin tai minkä tahansa muun kumadiinijohdannaisen antikoagulantin nykyinen käyttö. Osallistujien on oltava pois Coumadin-johdannaisista antikoagulanteista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Pienen molekyylipainon hepariini ja tekijä Xa:n estäjät ovat sallittuja.

• Muut sairaudet

  • Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin abemasiklib ja/tai pembrolitsumabi.
  • Aiempi intratumoraalinen tai peritumoraalinen verenvuoto, jos hoitava tutkija pitää sitä merkittävänä. Jos on kysyttävää, hoitavan tutkijan tulee ottaa yhteyttä tutkimukseen Overall P.I., Patrick Wen, MD, numeroon 617-632-2166.
  • Hallitsematon väliaikainen sairaus.
  • Osallistujalla on aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio ja/tai tunnettu virusinfektio (esimerkiksi ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet, hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -vasta-aineet).
  • Osallistuja, jolla on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
  • Osallistuja, jolla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli käyttänyt sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
  • Osallistuja, jolla on diagnosoitu immuunikato, mukaan lukien tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV).

• Osallistujat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  -- Osallistujat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2

• Osallistujalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkkeiden käyttöä.
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia.
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä.
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen.
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö.
  • Oireinen perikardiitti.

  • Osallistujalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, todisteet pysyvistä kohonneista sydämen entsyymeistä tai pysyvistä alueellisista seinämän poikkeavuuksista LVEF-toiminnan arvioinnissa.
    • Asiakirjahistoria kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV, katso liite I).
    • Dokumentoitu kardiomyopatia.
    • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa abemasiklibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio). Osallistujat, joilla on parantumaton ripuli ≥ CTCAE-aste 2, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin.

  • Osallistujat, joille on tehty suuri systeeminen leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
  • Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
  • Osallistujat, joilla on aiemmin todettu verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai maha-suolikanavan verenvuoto tai mikä tahansa muu verenvuoto/verenvuototapahtuma, CTCAE Grade > 3 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
  • Hänellä on tiedossa ollut aktiivinen ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä.