Abemaciclib + Pembrolizumab i glioblastom

Inklusionskriterier:

• Alle deltagere skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

  • Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Deltagerne skal være i stand til at overholde doserings- og besøgsplanerne og acceptere at registrere medicintider nøjagtigt og konsekvent i en daglig dagbog.
  • Deltagere skal være mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
  • Deltagere skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (se appendiks A).
  • Deltagerne skal kunne sluge oral medicin.

• Sygdomsart og behandlingshistorie

  • Deltagerne skal have histologisk bekræftet diagnose af glioblastom eller varianter. Deltagerne vil ikke være kvalificerede, hvis den tidligere diagnose var lavgradigt gliom, og der blev stillet en efterfølgende histologisk diagnose af glioblastom eller varianter (f. sekundær GBM).
  • For at være berettiget til undersøgelsen skal alle deltagere (kohorte 1 og 2) levere genomiske profileringsdata fra et sekventeringsbaseret assay og skal inkludere rapportering af RB1-genet i eksplicitte vendinger i rapporten. Kun sekventeringsassays, der inkluderer dækning af alle exoner af RB1-genet, er i stand til at blive brugt (oftest kaldet et målrettet exome-assay; f.eks. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Derudover skal patienter fremlægge en rapport om kopivurdering, som rapporterer status for RB1. Rapporteringen kan være fra en kopi-array (ideelt set Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan også være fra sekventeringsanalyse, hvis kopistatus eksplicit er forsynet med kvantitativ information om status for relevante gener.
  • Inaktivering af CDKN2A/B eller C i tumoren ved homozygot deletion (bevis for mere end enkeltkopitab for et hvilket som helst af generne defineret som copy array log2 ratio af
  • Validering af vildtype RB-status (ingen sletning/tab mere end enkelt kopi efter kopinummer eller sekventeringsdata; og/eller ingen inaktiverende mutationer eller omarrangering ved sekventering).
  • Deltagerne skal være ved første tilbagefald af GBM. Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling +/- kemo, hvis det blev brugt som indledende behandling). Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 1 tidligere behandling (indledende behandling). Hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, anses dette for at udgøre 1 recidiv.

  • Deltagerne skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved MR- eller CT-scanning.

    • For kohorte 2 forsøgspersoner, CT eller MR inden for 14 dage før studieregistrering. For kohorte 2 skal kortikosteroiddosis være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Hvis der tilføjes steroider, eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MR- eller CT-scanningen og behandlingens start, er en ny baseline-MR eller CT påkrævet.
    • For kohorte 1 forsøgspersoner bør CT eller MR udføres ideelt inden for 14 dage før undersøgelsesregistrering, men fordi screening MR for denne undergruppe af forsøgspersoner ikke vil blive brugt til evaluering af respons, er det acceptabelt, at denne MR/CT er blevet udføres mere end 14 dage før registrering, hvis det er uundgåeligt. Af samme grund berettiger fluktuationer i kortikosteroiddosis omkring denne MR-scanning desuden ikke gentagen scanning, så længe der er dokumenteret utvetydige beviser på tumorprogression tilgængelig.
  • Bekræftelse af tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra en tidligere operation, der viser glioblastom eller varianter til korrelative undersøgelser, er påkrævet før tilmelding; disse prøver skal sendes til DFCI Coordinating Center inden for 60 dage efter registrering.

Følgende arkiverede væv er påkrævet for patienter i kohorte 2:

--- 20 ufarvede formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) sektioner (standard 5 mikrometer tykkelse).

Følgende mængde arkiveret væv er påkrævet for patienter i kohorte 1:

• 20 ufarvede formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) sektioner (standard 5 mikrometer tykkelse)

• For kohorte 1-personer skal der være > 2 cm2 forstærkende væv tilgængeligt til resektion og indsendelse til undersøgelseskorrelativer som bestemt af det lokale behandlende team. BEMÆRK: Hvis det ovennævnte væv ikke er tilgængeligt fra den seneste operation, der afslører GBM, kan deltagerne blive tilmeldt med væv, der er tilgængeligt fra enhver tidligere operation, der afslører GBM med en fremtidig godkendelse fra den samlede PI. Et interval på mindst 12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til start af undersøgelseslægemidlet, medmindre der er et nyt område med forstærkning i overensstemmelse med tilbagevendende tumor uden for strålingsfeltet (defineret som området uden for højdosisområdet eller 80 % isodoselinjen ) eller der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression.

  • Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlings-baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (herunder, men ikke begrænset til undtagelser af alopeci, laboratorieværdier anført efter inklusionskriterier og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).
  • Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået:
• 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra ethvert forsøgsmiddel;
• 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid; 6 uger fra nitrosoureas);
• 4 uger fra antistoffer;
• 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

• 2 dage fra Novo-TTF

  • Deltagere med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af progressiv sygdom baseret på nuklear billeddannelse, MR-spektroskopi, perfusionsbilleddannelse eller histopatologi.
  • Deltagere, der for nylig har gennemgået resektion eller åben biopsi eller stereotaktisk biopsi af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettiget til kohorte 2, så længe følgende betingelser gælder:
• De er kommet sig over virkningerne af operationen.

• Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke berettiget.

  • Kliniske laboratorier - udført inden for 14 dage før registrering

  • Hæmatologi:

    • Leukocytter ≥ 3 K/µL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Blodpladeantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 K/µL
    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL

  • Biokemi:

    • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin efter behov) eller ioniseret calcium inden for institutionens normalområde eller korrigeres med kosttilskud.
    • Magnesium inden for institutionens normalområde, eller korrigeres med kosttilskud.
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionens ULN (eller ≤ 5 X institutionel ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
    • Serumamylase ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumlipase ≤ 1,5 x institutionens ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

  • Koagulationsundersøgelser:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ institutionens ULN, medmindre du modtager terapeutisk lavmolekylær heparin eller orale faktor Xa-hæmmere.

  • Andre sygdomme

    -- Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke giver mulighed for at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

  • Graviditet og reproduktion

    • Virkningerne af abemaciclib og pembrolizumab på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode i behandlingsperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
    • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af abemaciclib.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

• Patologi

  • Forudgående bevis for 1p/19q co-deletion.
  • IDH1/2-mutation i enhver tidligere biopsi.
  • Tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
  • Tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.

• Tidligere terapier

  • Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med en CDK4/6-hæmmer (f.eks. abemaciclib, palbociclib).
  • Deltagere, der har modtaget anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib osv.).
  • Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
  • Deltagere, der tidligere har modtaget interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika leveret ved lokal injektion (inklusive intratumorale vacciner) eller konvektionsforstærket levering.

• Samtidig medicin

  • Deltagere, der har behov for behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter start af studielægemidlet.
  • Deltagere, der har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.) inden for seks måneder efter start af studielægemidlet.
  • Deltagere, der tager et enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel (EIAED): phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon, carbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltagerne skal være fri for EIAED'er i mindst 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. En liste over EIAED'er og andre inducere af CYP3A4 kan findes i appendiks D.
  • Deltagere, der tager et lægemiddel, der vides at være en stærk hæmmer eller inducer af isoenzym CYP3A (tillæg D). Deltageren skal være slukket for CYP3A-hæmmere og -inducere i mindst 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. BEMÆRK: Deltagerne skal undgå indtagelse af Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrugter eller grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsesbehandlingsperioden på grund af potentiel CYP3A4-interaktion .
  • Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
  • Nuværende brug af urtepræparater/medicin, inklusive men ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto, ginseng. Deltagerne bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Nuværende brug af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant. Deltagerne skal holde sig fra Coumadin-derivative antikoagulantia i mindst 7 dage før start af studielægemidlet. Heparin- og faktor Xa-hæmmere med lav molekylvægt er tilladt.

• Andre sygdomme

  • Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som abemaciclib og/eller pembrolizumab.
  • Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning, hvis den behandlende investigator vurderer det som væsentligt. Hvis der er spørgsmål, bør den behandlende investigator kontakte undersøgelsens Overordnede P.I., Patrick Wen, MD, på 617-632-2166.
  • Ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
  • Deltageren har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og/eller kendt viral infektion (f.eks. antistoffer mod human immundefektvirus, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C antistoffer).
  • Deltager med en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Deltager med aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
  • Deltager med en diagnose af immundefekt, herunder en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).

• Deltagere, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før start af undersøgelsesbehandling.

  -- Deltagere med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltageren har aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin.
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion.
  • Symptomatisk perikarditis.

  • Deltageren har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder forud for påbegyndelse af studielægemidlet, dokumenter ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion.
    • Anamnese med dokumenter kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV, se bilag I).
    • Dokumenteret kardiomyopati.
    • Medfødt langt QT-syndrom.

• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​abemaciclib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende tyndtarmsresektion). Deltagere med uafklaret diarré ≥ CTCAE grad 2 vil blive udelukket som tidligere angivet.

  • Deltagere, der har gennemgået en større systemisk kirurgi ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
  • Deltagere, der er gravide eller ammer.
  • Deltagere med kendt koagulopati i anamnesen, som øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet eller gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet.
  • Har kendt historie med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.