Abemaciclib + Pembrolizumab dans le glioblastome

Critère d'intégration:

• Tous les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

  • Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Les participants doivent être en mesure de respecter les horaires de dosage et de visite, et accepter d'enregistrer les heures de prise de médicaments avec précision et cohérence dans un journal quotidien.
  • Les participants doivent avoir au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
  • Les participants doivent avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 (voir annexe A).
  • Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale.

• Nature de la maladie et antécédents de traitement

  • Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome ou de variantes. Les participants ne seront pas éligibles si le diagnostic antérieur était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de glioblastome ou de variantes a été posé (par ex. GBM secondaire).
  • Pour être éligibles à l'étude, tous les participants (cohortes 1 et 2) doivent fournir des données de profilage génomique à partir d'un test basé sur le séquençage et doivent inclure la déclaration du gène RB1 en termes explicites dans le rapport. Seuls les tests de séquençage qui incluent la couverture de tous les exons du gène RB1 peuvent être utilisés (le plus souvent appelé test d'exome ciblé ; par ex. Oncopanel, Impact, FoundationOne). De plus, les patients doivent fournir un rapport d'évaluation de copie indiquant l'état de RB1. Le rapport peut provenir d'un tableau de copie (idéalement un tableau SNP Oncoscan ou un tableau Agilent CGH) ou peut également provenir d'un test de séquençage si l'état de la copie est explicitement fourni avec des informations quantitatives concernant l'état des gènes pertinents.
  • Inactivation de CDKN2A/B ou C dans la tumeur par délétion homozygote (preuve de la perte de plus d'une copie unique pour l'un des gènes définis comme un rapport log2 du tableau de copies de
  • Validation du statut RB de type sauvage (pas de suppression/perte de plus d'une seule copie par nombre de copies ou données de séquençage ; et/ou pas de mutations inactivatrices ou de réarrangement par séquençage).
  • Les participants doivent être à la première rechute de GBM. La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c.-à-d. radiothérapie +/- chimio si cela a été utilisé comme traitement initial). L'intention est donc que les patients n'aient pas eu plus d'un traitement antérieur (traitement initial). Si le patient a subi une résection chirurgicale pour une maladie récidivante et qu'aucun traitement anticancéreux n'a été institué jusqu'à 12 semaines, et que le patient subit une autre résection chirurgicale, cela est considéré comme constituant 1 rechute.

  • Les participants doivent avoir montré des preuves sans équivoque de la progression tumorale par IRM ou tomodensitométrie.

    • Pour les sujets de la cohorte 2, CT ou IRM dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude. Pour la cohorte 2, la dose de corticoïdes doit être stable ou décroissante depuis au moins 5 jours avant l'examen. Si des stéroïdes sont ajoutés ou si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date de l'IRM ou de la TDM de dépistage et le début du traitement, une nouvelle IRM ou TDM de référence est nécessaire.
    • Pour les sujets de la cohorte 1, la TDM ou l'IRM doit être réalisée idéalement dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, mais comme l'IRM de dépistage pour ce sous-ensemble de sujets ne sera pas utilisée pour l'évaluation de la réponse, il est acceptable que cette IRM/TDM ait été effectué plus de 14 jours avant l'enregistrement si cela est inévitable. De plus, pour cette même raison, la fluctuation de la dose de corticostéroïdes autour de cette IRM ne justifie pas une nouvelle analyse tant qu'il existe des preuves documentées sans équivoque de la progression tumorale.
  • La confirmation de la disponibilité d'une quantité suffisante de tissu provenant d'une chirurgie antérieure démontrant un glioblastome ou des variantes pour des études corrélatives est requise avant l'inscription ; ces échantillons doivent être envoyés au Centre de coordination DFCI dans les 60 jours suivant l'inscription.

Les tissus archivés suivants sont requis pour les patients de la cohorte 2 :

--- 20 sections non colorées au formol fixées en paraffine (FFPE) (épaisseur standard de 5 micromètres).

La quantité suivante de tissus archivés est requise pour les patients de la cohorte 1 :

• 20 coupes non colorées au formol fixées en paraffine (FFPE) (épaisseur standard de 5 micromètres)

• Pour les sujets de la cohorte 1, il doit y avoir> 2 cm2 de tissu améliorant disponible pour la résection et la soumission pour les corrélatifs de l'étude, tel que déterminé par l'équipe de traitement locale. REMARQUE : si le tissu mentionné ci-dessus n'est pas disponible à partir de la chirurgie la plus récente révélant un GBM, les participants peuvent être inscrits avec des tissus disponibles à partir de toute chirurgie antérieure révélant un GBM avec l'approbation prospective du PI général. Un intervalle d'au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du médicament à l'étude, à moins qu'il n'y ait une nouvelle zone d'amélioration compatible avec une tumeur récurrente en dehors du champ de rayonnement (définie comme la région en dehors de la région à forte dose ou ligne d'isodose à 80 % ) ou il existe une confirmation histologique sans équivoque de la progression tumorale.

  • Les participants doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 ou au niveau de référence avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, les exceptions d'alopécie, les valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion et la lymphopénie qui est courante après un traitement par témozolomide).
  • Depuis le début prévu du traitement de l'étude prévu, les périodes suivantes doivent s'être écoulées :
• 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de tout agent expérimental ;
• 4 semaines à partir du traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide ; 6 semaines à partir des nitrosourées) ;
• 4 semaines à partir des anticorps ;
• 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales.

• 2 jours de Novo-TTF

  • Les participants ayant déjà reçu un traitement comprenant une curiethérapie interstitielle ou une radiochirurgie stéréotaxique doivent avoir la confirmation de la progression de la maladie sur la base de l'imagerie nucléaire, de la spectroscopie IRM, de l'imagerie de perfusion ou de l'histopathologie.
  • Les participants ayant subi une résection récente ou une biopsie ouverte ou une biopsie stéréotaxique d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles pour la cohorte 2 tant que les conditions suivantes s'appliquent :
• Ils se sont remis des effets de la chirurgie.

• La maladie résiduelle après la résection d'une tumeur récurrente n'est pas obligatoire pour l'éligibilité.

  • Laboratoires cliniques - effectués dans les 14 jours précédant l'enregistrement

  • Hématologie:

    • Leucocytes ≥ 3 K/µL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 K/µL
    • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5 K/µL
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL

  • Biochimie:

    • Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique au besoin) ou calcium ionisé dans la plage normale de l'établissement, ou corrigeable avec des suppléments.
    • Magnésium dans la fourchette normale de l'établissement, ou corrigeable avec des suppléments.
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN de l'établissement (ou ≤ 5 X LSN de l'établissement pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert)
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement ou clairance calculée de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 mL/min
    • Amylase sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement
    • Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement
    • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL

  • Études de coagulation :

    • RNI < 2,0
    • PTT ≤ LSN de l'établissement, sauf si vous recevez de l'héparine thérapeutique de bas poids moléculaire ou des inhibiteurs du facteur Xa par voie orale.

  • Autres maladies

    -- Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement ne donne pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

  • Grossesse et reproduction

    • Les effets de l'abémaciclib et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée pendant la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception fiable et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose d'abémaciclib.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.

• Pathologie

  • Preuve antérieure de co-délétion 1p/19q.
  • Mutation IDH1/2 dans toute biopsie antérieure.
  • Tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
  • Présence d'une maladie leptoméningée diffuse ou d'une maladie extracrânienne.

• Thérapies antérieures

  • Les participants qui ont reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6 (par ex. abémaciclib, palbociclib).
  • Les participants qui ont reçu des agents ciblés anti-VEGF (par ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc.).
  • Les participants ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
  • Participants ayant déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée, une radiochirurgie stéréotaxique ou des traitements administrés par injection locale (y compris les vaccins intra-tumoraux) ou par convection améliorée.

• Médicaments concomitants

  • Participants nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone> 2 mg / jour ou bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude.
  • Participants ayant reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, à l'exception des corticostéroïdes systémiques (tels que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.) dans les six mois suivant le début du médicament à l'étude.
  • Participants prenant un médicament antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED) : phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine, eslicarbazépine, rufinamide et felbamate. Les participants doivent être hors de tout EIAED pendant au moins 14 jours avant de commencer le médicament à l'étude. Une liste des EIAED et autres inducteurs du CYP3A4 se trouve à l'annexe D.
  • Participants prenant un médicament connu pour être un puissant inhibiteur ou inducteur de l'isoenzyme CYP3A (annexe D). Le participant doit être hors inhibiteurs et inducteurs du CYP3A pendant au moins 7 jours avant de commencer le médicament à l'étude. REMARQUE : les participants doivent éviter la consommation d'oranges de Séville (et de jus), de pamplemousses ou de jus de pamplemousse, d'hybrides de pamplemousse, de pomelos et d'agrumes exotiques à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la période de traitement de l'étude en raison d'une interaction potentielle avec le CYP3A4 .
  • Participants recevant tout autre agent expérimental.
  • Utilisation actuelle de préparations/médicaments à base de plantes, y compris, mais sans s'y limiter : millepertuis, kava, éphédra (ma huang), gingko biloba, déhydroépiandrostérone (DHEA), yohimbe, palmier nain, ginseng. Les participants doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Utilisation actuelle de la warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Les participants doivent être hors anticoagulants dérivés de Coumadin pendant au moins 7 jours avant de commencer le médicament à l'étude. L'héparine de bas poids moléculaire et les inhibiteurs du facteur Xa sont autorisés.

• Autres maladies

  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'abémaciclib et/ou au pembrolizumab.
  • Antécédents d'hémorragie intratumorale ou péritumorale si jugé significatif par l'investigateur traitant. S'il y a des questions, l'investigateur traitant doit contacter le P.I. global de l'étude, Patrick Wen, MD, au 617-632-2166.
  • Maladie intercurrente non maîtrisée.
  • Le participant a une infection active nécessitant un traitement systémique et/ou une infection virale connue (par exemple, anticorps du virus de l'immunodéficience humaine, antigène de surface de l'hépatite B ou anticorps de l'hépatite C).
  • Participant ayant des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
  • Participant atteint d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • Participant avec un diagnostic d'immunodéficience, y compris des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• Participants ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  -- Participants souffrant de diarrhée ≥ CTCAE grade 2

• Le participant a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine qui nécessite l'utilisation de médicaments anti-angineux.
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque.
  • Péricardite symptomatique.

  • Le participant a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois avant le début du médicament à l'étude, documents par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classification fonctionnelle III-IV, voir Annexe I).
    • Cardiomyopathie documentée.
    • Syndrome du QT long congénital.

• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'abémaciclib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection étendue de l'intestin grêle). Les participants ayant une diarrhée non résolue ≥ CTCAE grade 2 seront exclus comme indiqué précédemment.

  • Participants ayant subi une chirurgie systémique majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
  • Participants enceintes ou allaitantes.
  • Participants ayant des antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant le début du médicament à l'étude ou de saignement gastro-intestinal ou de tout autre événement hémorragique/hémorragique de grade CTCAE > 3 dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude.
  • A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.