Абемациклиб + пембролизумаб при глиобластоме

Критерии включения:

• Все участники должны соответствовать следующим критериям при скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  • Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.
  • Участники должны быть в состоянии придерживаться графиков дозирования и посещений, а также согласиться точно и последовательно записывать время приема лекарств в ежедневном дневнике.
  • Участникам должно быть не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
  • Участники должны иметь статус Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 (см. Приложение A).
  • Участники должны быть в состоянии проглотить пероральные лекарства.

• Характер заболевания и история лечения

  • Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы или вариантов. Участники не будут допущены к участию, если предшествующий диагноз был глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз глиобластомы или ее вариантов (например, вторичная ГБ).
  • Чтобы иметь право на участие в исследовании, все участники (когорта 1 и 2) должны предоставить данные геномного профилирования из анализа, основанного на секвенировании, и должны включить отчет о гене RB1 в явном виде в отчет. Можно использовать только те анализы секвенирования, которые охватывают все экзоны гена RB1 (наиболее часто называемый целевым экзомным анализом; например, Онкопанель, Импакт, FoundationOne). Кроме того, пациенты должны предоставить отчет об оценке копии, в котором сообщается о статусе RB1. Отчетность может быть получена из массива копий (в идеале — массива SNP Oncoscan или массива CGH Agilent) или также может быть получена из анализа секвенирования, если статус копирования явно указан с количественной информацией о статусе соответствующих генов.
  • Инактивация CDKN2A/B или C в опухоли путем гомозиготной делеции (доказательство потери более чем одной копии для любого из генов, определяемое как отношение log2 массива копий к
  • Подтверждение статуса RB дикого типа (отсутствие делеций/потерь более чем одной копии по количеству копий или данным секвенирования; и/или отсутствие инактивирующих мутаций или перегруппировок при секвенировании).
  • Участники должны быть при первом рецидиве ГБМ. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т.е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии). Таким образом, цель состоит в том, чтобы пациенты прошли не более 1 предшествующей терапии (начальное лечение). Если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, а пациент подвергается еще одной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом.

  • Участники должны были показать недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ или КТ.

    • Для субъектов когорты 2 — КТ или МРТ в течение 14 дней до регистрации в исследовании. Для когорты 2 доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов между датой скрининговой МРТ или КТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ или КТ.
    • Для субъектов группы 1 КТ или МРТ в идеале должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации в исследовании, но поскольку скрининговая МРТ для этой подгруппы субъектов не будет использоваться для оценки ответа, допустимо, чтобы эта МРТ/КТ была осуществляется более чем за 14 дней до регистрации, если это неизбежно. Кроме того, по той же причине колебания дозы кортикостероидов вокруг этой МРТ не требуют повторного сканирования, если имеются документированные недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли.
  • До зачисления требуется подтверждение наличия достаточного количества ткани от предыдущей операции, демонстрирующей глиобластому или варианты для корреляционных исследований; эти образцы должны быть отправлены в Координационный центр DFCI в течение 60 дней после регистрации.

Для пациентов когорты 2 требуется следующая архивная ткань:

--- 20 неокрашенных фиксированных формалином срезов, залитых парафином (FFPE) (стандартная толщина 5 микрометров).

Для пациентов когорты 1 требуется следующее количество архивированной ткани:

• 20 неокрашенных фиксированных формалином срезов, залитых парафином (FFPE) (стандартная толщина 5 микрометров)

• Для субъектов когорты 1 должно быть > 2 см2 усиливающей ткани, доступной для резекции и представления для коррелятов исследования, как это определено местной лечащей командой. ПРИМЕЧАНИЕ: если вышеупомянутая ткань недоступна после самой последней операции, выявляющей ГБМ, участники могут быть зачислены с тканью, доступной из любой предыдущей операции, выявляющей ГБМ, с предполагаемым одобрением от общего PI. Интервал не менее 12 недель с момента завершения лучевой терапии до начала приема исследуемого препарата, если не появляется новая область усиления, соответствующая рецидиву опухоли за пределами поля облучения (определяемая как область за пределами области высокой дозы или линии 80% изодозы). ) или имеется однозначное гистологическое подтверждение опухолевой прогрессии.

  • Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (включая, помимо прочего, исключения алопеции, лабораторные показатели, указанные в соответствии с критериями включения, и лимфопению, которая часто встречается после терапии темозоломидом).
  • С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени:
• 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от любого исследуемого агента;
• 4 недели от цитотоксической терапии (кроме 23 дней для темозоломида; 6 недель для нитрозомочевины);
• 4 недели от антител;
• 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.

• 2 дня от Ново-ТТФ

  • Участники с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение прогрессирующего заболевания на основании ядерной визуализации, МР-спектроскопии, визуализации перфузии или гистопатологии.
  • Участники, перенесшие недавнюю резекцию или открытую биопсию или стереотаксическую биопсию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие в когорте 2, если применяются следующие условия:
• Они оправились от последствий операции.

• Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием для включения в исследование.

  • Клинические лаборатории - выполняются в течение 14 дней до регистрации

  • Гематология:

    • Лейкоциты ≥ 3 K/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 K/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 K/мкл
    • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 K/мкл
    • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл

  • Биохимия:

    • Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке по мере необходимости) или ионизированный кальций в пределах нормы учреждения или корректируется добавками.
    • Магний в пределах нормы учреждения или корректируется добавками.
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения (или ≤ 5 X ВГН учреждения для субъектов с синдромом Жильберта)
    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения или рассчитанный 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
    • Амилаза сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
    • Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл

  • Коагуляционные исследования:

    • МНО < 2,0
    • АЧТВ ≤ ВГН учреждения, за исключением случаев, когда пациент получает терапевтический низкомолекулярный гепарин или пероральные ингибиторы фактора Ха.

  • Другие болезни

    -- Пациенты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

  • Беременность и размножение

    • Влияние абемациклиба и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование одобренного с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение периода лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны согласиться использовать надежный метод контроля над рождаемостью и не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
    • У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения первой дозы абемациклиба.

Критерий исключения:

• Участники, соответствующие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании.

• Патология

  • Предшествующие доказательства коделеции 1p/19q.
  • Мутация IDH1/2 в любой предшествующей биопсии.
  • Опухоль преимущественно локализуется в стволе или спинном мозге.
  • Наличие диффузного лептоменингеального или экстракраниального заболевания.

• Предыдущие методы лечения

  • Участники, ранее получавшие лечение ингибитором CDK4/6 (например, абемациклиб, палбоциклиб).
  • Участники, получившие таргетные агенты против VEGF (например, бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL184, сунитиниб и др.).
  • Участники, ранее получавшие терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически воздействующее на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
  • Участники, ранее получавшие интерстициальную брахитерапию, имплантированную химиотерапию, стереотаксическую радиохирургию или терапевтические препараты, доставляемые путем местной инъекции (включая внутриопухолевые вакцины) или доставку с усиленной конвекцией.

• Сопутствующие лекарства

  • Участники, которым требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата.
  • Участники, которые получали системную иммуносупрессивную терапию, кроме системных кортикостероидов (таких как метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.) в течение шести месяцев после начала приема исследуемого препарата.
  • Участники, принимающие фермент-индуцирующий противоэпилептический препарат (EIAED): фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, руфинамид и фелбамат. Участники должны отказаться от любых EIAED как минимум за 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Список EIAED и других индукторов CYP3A4 можно найти в Приложении D.
  • Участники, принимающие препарат, известный как сильный ингибитор или индуктор изофермента CYP3A (Приложение D). Участник должен отказаться от ингибиторов и индукторов CYP3A не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ: участники должны избегать употребления севильских апельсинов (и сока), грейпфрутов или грейпфрутового сока, гибридов грейпфрутов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода исследуемого лечения из-за потенциального взаимодействия с CYP3A4. .
  • Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
  • Текущее использование растительных препаратов / лекарств, включая, помимо прочего: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто, женьшень. Участники должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Текущее использование варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Участники должны отказаться от антикоагулянтов, производных кумадина, по крайней мере, за 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Разрешены низкомолекулярный гепарин и ингибиторы фактора Ха.

• Другие болезни

  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с абемациклибом и/или пембролизумабом.
  • Внутриопухолевые или перитуморальные кровоизлияния в анамнезе, если лечащий врач сочтет их значительными. Если есть вопросы, лечащий исследователь должен связаться с Патриком Веном, доктором медицинских наук, в исследовании General P.I. по телефону 617-632-2166.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание.
  • У участника имеется активная инфекция, требующая системной терапии, и/или известная вирусная инфекция (например, антитела к вирусу иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С).
  • Участник с известной историей активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
  • Участник с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
  • Участник с диагнозом иммунодефицита, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.

• Участники, получившие живую вакцину в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.

  -- Участники с диареей ≥ CTCAE степени 2

• У участника есть активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов.
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментозно.
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора.
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции.
  • Симптоматический перикардит.

  • У участника в анамнезе сердечная дисфункция, включая любое из следующего:

    • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата подтверждается стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции фракции выброса левого желудочка.
    • Анамнез документов застойной сердечной недостаточности (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, см. Приложение I).
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия.
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.

• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание абемациклиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция тонкой кишки). Участники с неразрешенной диареей ≥ 2 степени CTCAE будут исключены, как указано ранее.

  • Участники, перенесшие серьезную системную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
  • Участники, которые беременны или кормят грудью.
  • Участники с известной коагулопатией в анамнезе, повышающей риск кровотечения, или клинически значимым кровотечением в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата или желудочно-кишечным кровотечением или любым другим кровотечением/кровотечением степени CTCAE > 3 в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
  • Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.