Abemaciclib + Pembrolizumab bij glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Alle deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  • Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
  • Deelnemers moeten zich kunnen houden aan de doserings- en bezoekschema's en ermee instemmen om de medicatietijden nauwkeurig en consistent in een dagelijks dagboek te noteren.
  • Deelnemers moeten ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
  • Deelnemers moeten een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 hebben (zie Bijlage A).
  • Deelnemers moeten orale medicijnen kunnen slikken.

• Aard van de ziekte en behandelingsgeschiedenis

  • Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose van glioblastoom of varianten hebben. Deelnemers komen niet in aanmerking als de eerdere diagnose laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van glioblastoom of varianten werd gesteld (bijv. secundaire GBM).
  • Om in aanmerking te komen voor het onderzoek moeten alle deelnemers (Cohort 1 en 2) genomische profileringsgegevens van een op sequencing gebaseerde assay verstrekken en het RB1-gen in expliciete bewoordingen in het rapport vermelden. Alleen sequencing-assays die dekking van alle exons van het RB1-gen omvatten, kunnen worden gebruikt (meestal een gerichte exome-assay genoemd; b.v. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Bovendien moeten patiënten een rapport van kopieerbeoordeling overleggen waarin de status van RB1 wordt vermeld. De rapportage kan afkomstig zijn van een kopie-array (idealiter Oncoscan SNP-array of Agilent-array CGH) of kan ook afkomstig zijn van een sequencing-assay als de kopieerstatus expliciet wordt verstrekt met kwantitatieve informatie over de status van relevante genen.
  • Inactivatie van CDKN2A/B of C in de tumor door homozygote deletie (bewijs voor meer dan enkelvoudig kopieverlies voor elk van de genen gedefinieerd als kopie array log2 ratio van
  • Validatie van wild-type RB-status (geen deletie/verlies van meer dan één kopie op kopienummer of sequentiegegevens; en/of geen inactiverende mutaties of herschikking door sequentiebepaling).
  • Deelnemers moeten bij eerste terugval van GBM zijn. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling +/- chemo als dat als initiële therapie werd gebruikt). Het is daarom de bedoeling dat patiënten niet meer dan 1 eerdere therapie (eerste behandeling) hebben gehad. Als de patiënt een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antikankertherapie is ingesteld, en de patiënt opnieuw een chirurgische resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als 1 recidief.

  • Deelnemers moeten ondubbelzinnig bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door MRI- of CT-scan.

    • Voor proefpersonen van cohort 2, CT of MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie. Voor Cohort 2 moet de dosis corticosteroïden stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan. Als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de screening-MRI of CT-scan en het begin van de behandeling, is een nieuwe baseline-MRI of CT vereist.
    • Voor proefpersonen van Cohort 1 dient CT of MRI idealiter te worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, maar omdat de screening-MRI voor deze subgroep van proefpersonen niet zal worden gebruikt voor evaluatie van de respons, is het acceptabel dat deze MRI/CT is uitgevoerd. indien onvermijdelijk meer dan 14 dagen voorafgaand aan de registratie uitgevoerd. Bovendien is om dezelfde reden fluctuatie in de dosis corticosteroïden rond deze MRI geen reden om de scan opnieuw uit te voeren, zolang er gedocumenteerd ondubbelzinnig bewijs van tumorprogressie beschikbaar is.
  • Bevestiging van beschikbaarheid van voldoende weefsel van een eerdere operatie die glioblastoom of varianten daarvan aantoont voor correlatieve onderzoeken is vereist voorafgaand aan inschrijving; deze monsters moeten binnen 60 dagen na registratie naar het DFCI-coördinatiecentrum worden gestuurd.

Het volgende gearchiveerde weefsel is vereist voor Cohort 2-patiënten:

--- 20 ongekleurde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) secties (standaarddikte van 5 micrometer).

De volgende hoeveelheid gearchiveerd weefsel is vereist voor Cohort 1-patiënten:

• 20 ongekleurde formaline vaste paraffine ingebedde (FFPE) secties (standaard 5 micrometer dikte)

• Voor proefpersonen van cohort 1 moet er meer dan 2 cm2 vergrotend weefsel beschikbaar zijn voor resectie en indiening voor onderzoekscorrelatieven, zoals bepaald door het lokale behandelende team. OPMERKING: als het bovengenoemde weefsel niet beschikbaar is van de meest recente operatie waarbij GBM werd onthuld, kunnen deelnemers worden ingeschreven met weefsel dat beschikbaar is van een eerdere operatie waarbij GBM werd onthuld met toekomstige goedkeuring van de Algemene PI. Een interval van ten minste 12 weken vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de start van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij er een nieuw verbeteringsgebied is dat overeenkomt met een recidiverende tumor buiten het bestralingsveld (gedefinieerd als het gebied buiten het gebied met hoge dosis of 80% isodoselijn ) of er is ondubbelzinnige histologische bevestiging van tumorprogressie.

  • Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad 0 of 1 of de baseline van vóór de behandeling van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (inclusief maar niet beperkt tot uitzonderingen van alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per opnamecriterium en lymfopenie die vaak voorkomt na therapie met temozolomide).
  • Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken:
• 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vanaf elk onderzoeksmiddel;
• 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide; 6 weken vanaf nitrosourea);
• 4 weken vanaf antistoffen;
• 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) van andere antitumortherapieën.

• 2 dagen vanaf Novo-TTF

  • Deelnemers met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten bevestiging hebben van progressieve ziekte op basis van nucleaire beeldvorming, MR-spectroscopie, perfusiebeeldvorming of histopathologie.
  • Deelnemers die een recente resectie of open biopsie of stereotactische biopsie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking voor cohort 2 zolang aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie.

• Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen.

  • Klinische labs - uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie

  • Hematologie:

    • Leukocyten ≥ 3 K/µL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 K/µL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 K/µL
    • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 K/µL
    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl

  • Biochemie:

    • Totaal serumcalcium (indien nodig gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium binnen het normale bereik van de instelling, of corrigeerbaar met supplementen.
    • Magnesium binnen het normale bereik van de instelling, of te corrigeren met supplementen.
    • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x de ULN van de instelling (of ≤ 5 x de ULN van de instelling voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x de ULN van de instelling
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x de ULN van de instelling of berekende 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min
    • Serumamylase ≤ 1,5 x de ULN van de instelling
    • Serumlipase ≤ 1,5 x de ULN van de instelling
    • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl

  • Stollingsonderzoeken:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ ULN van instelling, tenzij therapeutische laagmoleculaire heparine of orale factor Xa-remmers worden gebruikt.

  • Andere ziekten

    -- Patiënten met eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de mogelijkheid biedt om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

  • Zwangerschap en voortplanting

    • De effecten van abemaciclib en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) ermee instemmen een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis abemaciclib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.

• Pathologie

  • Voorafgaand bewijs van 1p/19q co-deletie.
  • IDH1/2-mutatie in een eerdere biopsie.
  • Tumor voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg.
  • Aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of extracraniale ziekte.

• Eerdere therapieën

  • Deelnemers die eerder zijn behandeld met een CDK4/6-remmer (bijv. abemaciclib, palbociclib).
  • Deelnemers die anti-VEGF-gerichte middelen hebben gekregen (bijv. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib enz.).
  • Deelnemers die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
  • Deelnemers die eerder interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie, stereotactische radiochirurgie of therapieën hebben gekregen die zijn toegediend door lokale injectie (inclusief intratumorale vaccins) of door convectie versterkte toediening.

• Gelijktijdige medicijnen

  • Deelnemers die een behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden nodig hebben, gedefinieerd als dexamethason > 2 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Deelnemers die systemische immunosuppressieve behandelingen hebben gekregen, afgezien van systemische corticosteroïden (zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine, enz.) binnen zes maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Deelnemers die een enzyminducerend anti-epilepticum (EIAED) gebruiken: fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon, carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine, rufinamide en felbamaat. Deelnemers moeten ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen EIAED hebben. Een lijst met EIAED's en andere inductoren van CYP3A4 is te vinden in Bijlage D.
  • Deelnemers die een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het een sterke remmer of inductor is van iso-enzym CYP3A (bijlage D). De deelnemer moet minimaal 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel van de CYP3A-remmers en -inductoren af ​​zijn. OPMERKING: deelnemers moeten de consumptie van Sevilla-sinaasappelen (en sap), grapefruits of grapefruitsap, grapefruithybriden, pummelo's en exotische citrusvruchten vermijden vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek vanwege mogelijke CYP3A4-interactie .
  • Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
  • Huidig ​​gebruik van kruidenpreparaten/medicijnen, inclusief maar niet beperkt tot: St. Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, ginseng. Deelnemers moeten 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stoppen met het gebruik van deze kruidenmedicijnen.
  • Huidig ​​​​gebruik van warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel. Deelnemers moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen Coumadin-afgeleide anticoagulantia gebruiken. Laagmoleculaire heparine en factor Xa-remmers zijn toegestaan.

• Andere ziekten

  • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als abemaciclib en/of pembrolizumab.
  • Voorgeschiedenis van intratumorale of peritumorale bloeding indien significant geacht door de behandelend onderzoeker. Als er vragen zijn, moet de behandelend onderzoeker contact opnemen met de studie Overall P.I., Patrick Wen, MD, op 617-632-2166.
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte.
  • Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is en/of een bekende virale infectie (bijvoorbeeld antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen).
  • Deelnemer met een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
  • Deelnemer met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
  • Deelnemer met een diagnose van immunodeficiëntie, waaronder een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Deelnemers die binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin hebben gekregen.

  -- Deelnemers met diarree ≥ CTCAE graad 2

• Deelnemer heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicijnen vereist.
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie.
  • Symptomatische pericarditis.

  • Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel, documenten door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie.
    • Geschiedenis van documenten congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association, zie bijlage I).
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
    • Congenitaal lang QT-syndroom.

• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van abemaciclib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of uitgebreide dunnedarmresectie). Deelnemers met onopgeloste diarree ≥ CTCAE graad 2 worden uitgesloten zoals eerder aangegeven.

  • Deelnemers die een grote systemische operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
  • Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of gastro-intestinale bloedingen of een andere bloeding/bloeding gebeurtenis CTCAE Graad > 3 binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Heeft een bekende geschiedenis van, of enig bewijs van, actieve niet-infectieuze pneumonitis.