Abemacyklib + pembrolizumab w glejaku wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

  • Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
  • Uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać harmonogramów dawkowania i wizyt oraz zgodzić się na dokładne i konsekwentne zapisywanie czasu przyjmowania leków w dzienniku.
  • Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
  • Uczestnicy muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70 (patrz Załącznik A).
  • Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne.

• Charakter choroby i historia leczenia

  • Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego lub jego wariantów. Uczestnicy nie będą kwalifikować się, jeśli wcześniejszą diagnozą był glejak o niskim stopniu złośliwości, a następnie postawiono histologiczną diagnozę glejaka wielopostaciowego lub wariantów (np. wtórny GBM).
  • Aby kwalifikować się do badania, wszyscy uczestnicy (Kohorta 1 i 2) muszą dostarczyć dane profilowania genomowego z testu opartego na sekwencjonowaniu i muszą zawrzeć w raporcie wyraźne zgłoszenie genu RB1. Można wykorzystać tylko testy sekwencjonowania, które obejmują pokrycie wszystkich eksonów genu RB1 (najczęściej nazywane testem ukierunkowanego egzomu; np. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Ponadto pacjenci muszą dostarczyć raport z oceny kopii, który informuje o stanie RB1. Raporty mogą pochodzić z macierzy kopii (najlepiej macierzy Oncoscan SNP lub macierzy Agilent CGH) lub mogą również pochodzić z testu sekwencjonowania, jeśli status kopii jest wyraźnie dostarczony z informacjami ilościowymi dotyczącymi statusu odpowiednich genów.
  • Inaktywacja CDKN2A/B lub C w guzie przez delecję homozygotyczną (dowód na utratę więcej niż jednej kopii dowolnego genu zdefiniowanego jako współczynnik log2 macierzy kopii
  • Walidacja statusu RB typu dzikiego (brak delecji/utrat więcej niż jednej kopii na podstawie liczby kopii lub danych sekwencjonowania; i/lub brak mutacji inaktywujących lub rearanżacji przez sekwencjonowanie).
  • Uczestnicy muszą mieć pierwszy nawrót GBM. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. promieniowanie +/- chemioterapia, jeśli była stosowana jako terapia początkowa). Celem jest zatem, aby pacjenci mieli nie więcej niż 1 wcześniejszą terapię (leczenie początkowe). Jeżeli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót.

  • Uczestnicy musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami na progresję nowotworu za pomocą MRI lub tomografii komputerowej.

    • W przypadku pacjentów z Kohorty 2, CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją badania. W przypadku Kohorty 2 dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 5 dni przed badaniem. W przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą badania przesiewowego MRI lub tomografii komputerowej a rozpoczęciem leczenia konieczne jest nowe wyjściowe badanie MRI lub tomografia komputerowa.
    • W przypadku pacjentów z Kohorty 1 najlepiej byłoby wykonać CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją do badania, ale ponieważ przesiewowy MRI dla tej podgrupy pacjentów nie będzie używany do oceny odpowiedzi, dopuszczalne jest, aby ten MRI/CT został wykonane wcześniej niż 14 dni przed rejestracją, jeśli jest to nieuniknione. Ponadto z tego samego powodu fluktuacja dawki kortykosteroidów wokół tego MRI nie uzasadnia powtórnego badania, o ile istnieją udokumentowane jednoznaczne dowody progresji nowotworu.
  • Przed włączeniem wymagane jest potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszej operacji wykazującej glejaka wielopostaciowego lub warianty do badań korelacyjnych; próbki te należy przesłać do Centrum Koordynacyjnego DFCI w ciągu 60 dni od rejestracji.

Dla pacjentów z Kohorty 2 wymagana jest następująca zarchiwizowana tkanka:

--- 20 niebarwionych skrawków utrwalonych formaliną, zatopionych w parafinie (FFPE) (standardowa grubość 5 mikrometrów).

Dla pacjentów z Kohorty 1 wymagana jest następująca ilość zarchiwizowanej tkanki:

• 20 niebarwionych skrawków utrwalonych formaliną i zatopionych w parafinie (FFPE) (standardowa grubość 5 mikrometrów)

• W przypadku pacjentów z Kohorty 1 musi być dostępna tkanka wzmacniająca o powierzchni > 2 cm2 do resekcji i przedłożenia do badań korelacyjnych, zgodnie z ustaleniami lokalnego zespołu leczącego. UWAGA: jeśli wyżej wymieniona tkanka nie jest dostępna z ostatniej operacji, w której ujawniono GBM, uczestnicy mogą zostać zapisani z tkanką dostępną z dowolnej wcześniejszej operacji, w której ujawniono GBM, za prospektywną zgodą ogólnego PI. Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia podawania badanego leku, chyba że poza polem napromieniowania pojawi się nowy obszar wzmocnienia odpowiadający nawrotowi guza (zdefiniowany jako obszar poza obszarem o wysokiej dawce lub 80% linii izodozy) ) lub istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu.

  • Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (w tym między innymi wyjątki łysienia, wartości laboratoryjne wymienione zgodnie z kryteriami włączenia i limfopenia, która jest powszechna po leczeniu temozolomidem).
  • Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy:
• 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od dowolnego agenta badawczego;
• 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu; 6 tygodni od nitrozomoczników);
• 4 tygodnie od przeciwciał;
• 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku innych terapii przeciwnowotworowych.

• 2 dni od Novo-TTF

  • Uczestnicy z wcześniejszą terapią, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie progresji choroby na podstawie obrazowania jądrowego, spektroskopii MR, obrazowania perfuzji lub histopatologii.
  • Uczestnicy, którzy niedawno przeszli resekcję lub biopsję otwartą lub biopsję stereotaktyczną guza nawrotowego lub progresywnego, będą kwalifikować się do Kohorty 2, o ile będą spełnione następujące warunki:
• Odzyskali skutki operacji.

• Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest wymagana do zakwalifikowania.

  • Laboratoria kliniczne - wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją

  • Hematologia:

    • Leukocyty ≥ 3 K/µL
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/µl
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 K/µl
    • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 K/µl
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl

  • Biochemia:

    • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (w razie potrzeby skorygowane o albuminy w surowicy) lub wapń zjonizowany mieści się w zakresie normy danej instytucji lub można je skorygować za pomocą suplementów.
    • Magnez mieści się w normalnym zakresie instytucji lub można go skorygować za pomocą suplementów.
    • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN instytucji (lub ≤ 5 x ULN instytucji dla pacjentów z zespołem Gilbertsa)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji lub obliczony 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
    • Amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji
    • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji
    • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl

  • Badania krzepnięcia:

    • INR < 2,0
    • PTT ≤ GGN instytucji, chyba że otrzymuje terapeutyczną heparynę drobnocząsteczkową lub doustne inhibitory czynnika Xa.

  • Inne choroby

    -- Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie wpływa potencjalnie na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.

  • Ciąża i reprodukcja

    • Wpływ abemacyklibu i pembrolizumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji i nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki abemacyklibu.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zakwalifikowani do udziału w badaniu.

• Patologia

  • Wcześniejsze dowody współdelecji 1p / 19q.
  • Mutacja IDH1/2 w dowolnej wcześniejszej biopsji.
  • Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
  • Obecność rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby pozaczaszkowej.

• Poprzednie terapie

  • Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6 (np. abemacyklib, palbocyklib).
  • Uczestnicy, którzy otrzymali ukierunkowane środki anty-VEGF (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL184, sunitynib itp.).
  • Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antycytotoksycznym antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
  • Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię, radiochirurgię stereotaktyczną lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie (w tym szczepionki do guza) lub podawanie wzmocnione konwekcyjnie.

• Leki towarzyszące

  • Uczestnicy wymagający leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym zdefiniowani jako deksametazon > 2 mg/dobę lub biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
  • Uczestnicy, którzy otrzymali ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów (takich jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.) w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
  • Uczestnicy przyjmujący lek przeciwpadaczkowy indukujący enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina, rufinamid i felbamat. Uczestnicy muszą odstawić jakiekolwiek EIAED na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Listę EIAED i innych induktorów CYP3A4 można znaleźć w Załączniku D.
  • Uczestnicy przyjmujący lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A (załącznik D). Uczestnik musi odstawić inhibitory i induktory CYP3A przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. UWAGA: uczestnicy muszą unikać spożywania pomarańczy (i soku z Sewilli), grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, hybryd grejpfrutów, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały okres leczenia w ramach badania ze względu na potencjalną interakcję z CYP3A4 .
  • Uczestnicy przyjmujący innych agentów śledczych.
  • Obecne stosowanie preparatów/leków ziołowych, w tym między innymi: ziele dziurawca, Kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, żeń-szeń. Uczestnicy powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Obecne stosowanie warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Uczestnicy muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i inhibitorów czynnika Xa.

• Inne choroby

  • Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do abemacyklibu i (lub) pembrolizumabu.
  • Historia krwotoku do guza lub okołoguza, jeśli badacz prowadzący uzna to za istotne. W przypadku pytań prowadzący badanie powinien skontaktować się z P.I., Patrickiem Wen, MD, pod numerem 617-632-2166.
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba.
  • Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego i/lub znaną infekcję wirusową (na przykład przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
  • Uczestnik ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
  • Uczestnik z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Uczestnik z rozpoznaniem niedoboru odporności, w tym ze znaną historią ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  -- Uczestnicy z biegunką ≥ stopnia 2 wg CTCAE

• Uczestnik ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych.
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami.
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca.
  • Objawowe zapalenie osierdzia.

  • Uczestnik ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, potwierdzony trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF.
    • Historia dokumentów zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association, patrz Załącznik I).
    • Udokumentowana kardiomiopatia.
    • Wrodzony zespół długiego QT.

• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie abemacyklibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa resekcja jelita cienkiego). Uczestnicy z nierozwiązaną biegunką ≥ stopnia 2 CTCAE zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej.

  • Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej terapii.
  • Uczestników w ciąży lub karmiących piersią.
  • Uczestnicy ze stwierdzoną w wywiadzie koagulopatią zwiększającą ryzyko krwawienia lub klinicznie istotnym krwotokiem w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub krwawieniem z przewodu pokarmowego lub jakimkolwiek innym krwotokiem/krwawieniem stopnia CTCAE > 3 w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
  • Znana historia lub jakiekolwiek dowody na aktywne niezakaźne zapalenie płuc.