Durvalumab、多柔比星和异环磷酰胺治疗肺肉瘤样癌的 II 期研究

纳入标准：

1. 经组织学证实具有肉瘤样癌组织学的 NSCLC 患者（使用 WHO 肉瘤样癌标准；梭形细胞和/或巨细胞癌、多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤）。 如果NSCLC患者在重新活检样本中显示肉瘤样癌组织学（所谓的上皮-间质转化（EMT）现象），则此类患者符合条件。
2. 进入研究时年龄 ≥ 20 岁。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 治愈性治疗后的初始转移病例或复发病例（最多允许 2 条前线，也允许出现免疫检查点抑制剂的患者）。
5. 至少有一处 RECIST1.1 可测量病灶的患者。
6. 无症状脑转移。 如果患者发生脑转移并伴有神经系统症状，则应先行脑转移放疗或手术，使神经功能稳定。
7. 体重>40kg

8. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 /mm3
   • 血小板计数≥100,000 /mm3
   • 血清胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)。
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
   • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >40 mL/min（Cockcroft 和 Gault 1976）

9. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

   如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。 ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

10. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
11. 必须有至少 12 周的预期寿命。
12. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 书面知情同意书和任何当地要求的授权

排除标准：

1. 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
2. 没有可测量疾病的患者。
3. 憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道梗阻、腹部癌病史，这些都是肠穿孔的已知危险因素。
4. 过去 2 年内的活动性自身免疫性疾病（注意：不排除在过去 2 年内不需要全身治疗的白斑病、格雷夫氏病或银屑病受试者）或需要全身性类固醇或免疫抑制的自身免疫性疾病或综合征的记录病史代理商。
5. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体） 研究药物首次给药前 ≤ 3 周 如果由于以下原因没有足够的洗脱时间AstraZeneca/MedImmune 和研究者商定，根据药剂的时间表或 PK 特性，将需要更长的清除期。

6. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级。

   1. 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
   2. 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
7. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP 或生物疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
8. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
9. 同种异体器官移植史。
10. 在第一次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。

11. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    1. 白斑或脱发患者
    2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
    5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
12. 不受控制的当前疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。

13. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    1. 首次 IP 给药前 ≥ 5 年以治愈为目的治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    3. 充分治疗的原位癌，无疾病证据，NED ≥ 3 年
14. 细胞学证实的软脑膜癌病史
15. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 ≥470 ms 从 3 ECG 计算
16. 具有临床意义（即 活动性）心脏病（例如充血性心力衰竭、有症状的冠状动脉疾病、心律失常等）或过去 12 个月内的心肌梗塞。
17. 活动性原发性免疫缺陷病史。
18. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）并且具有针对阳性 HbsAg 的适当预防性抗病毒药物的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

19. 在首次服用 durvalumab 之前的 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
20. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
21. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 180 天不愿采用有效的节育措施。
22. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
23. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。