Estudio de fase II de durvalumab, doxorrubicina e ifosfamida en el carcinoma sarcomatoide pulmonar

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con NSCLC histológicamente confirmado con histología de carcinoma sarcomatoide (se utilizan los criterios de la OMS para el carcinoma sarcomatoide; carcinoma con células fusiformes y/o gigantes, carcinoma pleomórfico, carcinoma de células fusiformes, carcinoma de células gigantes, carcinosarcoma, blastoma pulmonar). Si los pacientes con NSCLC mostraron histología de carcinoma sarcomatoide en la muestra de nueva biopsia (el llamado fenómeno de transición epitelial-mesenquimatosa (EMT)), dichos pacientes son elegibles.
2. Edad ≥ 20 años al momento de ingresar al estudio.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Casos metastásicos iniciales o casos recurrentes después del tratamiento curativo (se permiten hasta 2 líneas previas, y también se permiten pacientes que experimentaron inhibidores del punto de control inmunológico).
5. Un paciente con al menos una lesión medible por RECIST1.1.
6. Metástasis cerebral asintomática. Si los pacientes tienen metástasis cerebrales con síntomas neurológicos, deben estabilizarse neurológicamente con radioterapia previa o cirugía para la metástasis cerebral.
7. Peso corporal > 40 kg

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 /mm3
   • Recuento de plaquetas ≥100.000 /mm3
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
   • Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o CL de creatinina calculado>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976)

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.
2. Un paciente sin enfermedad medible.
3. Antecedentes de diverticulitis, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal, carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal.
4. Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años (NOTA: los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico -en los últimos 2 años- no están excluidos) o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o inmunosupresores agentes
5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido a el programa o las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.

6. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
7. Cualquier quimioterapia concurrente, IP o terapia biológica para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
8. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
9. Historia del trasplante alogénico de órganos.
10. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.

11. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
12. Enfermedad actual no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, NED ≥3 años
14. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea comprobada citológicamente
15. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG
16. Un paciente con clínicamente significativo (es decir, activa) enfermedad cardíaca (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de las arterias coronarias sintomáticas, arritmias cardíacas, etc.) o infarto de miocardio en los últimos 12 meses.
17. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
18. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) y con agentes antivirales profilácticos apropiados para HbsAg positivo son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

19. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
21. Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
22. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
23. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.