Étude de phase II sur le durvalumab, la doxorubicine et l'ifosfamide dans le carcinome sarcomatoïde pulmonaire

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un CBNPC histologiquement confirmé avec l'histologie d'un carcinome sarcomatoïde (les critères de l'OMS pour le carcinome sarcomatoïde sont utilisés ; carcinome à cellules fusiformes et/ou géantes, carcinome pléomorphe, carcinome à cellules fusiformes, carcinome à cellules géantes, carcinosarcome, blastome pulmonaire). Si les patients atteints de NSCLC présentaient une histologie de carcinome sarcomatoïde dans un échantillon de re-biopsie (appelé phénomène de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT)), ces patients sont éligibles.
2. Âge ≥ 20 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Cas métastatiques initiaux ou cas récurrents après traitement curatif (jusqu'à 2 lignes précédentes sont autorisées, et les patients qui ont présenté des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont également autorisés).
5. Un patient avec au moins une lésion mesurable par RECIST1.1.
6. Métastases cérébrales asymptomatiques. Si les patients ont des métastases cérébrales avec des symptômes neurologiques, ils doivent être stabilisés neurologiquement avec une radiothérapie ou une intervention chirurgicale préalable pour la métastase cérébrale.
7. Poids corporel> 40 kg

8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mm3
   • Numération plaquettaire ≥100 000 /mm3
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976)

9. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
12. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines.
2. Un patient sans maladie mesurable.
3. Antécédents de diverticulite, d'abcès intra-abdominal, d'occlusion gastro-intestinale, de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale.
4. Maladie auto-immune active au cours des 2 dernières années (REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique - au cours des 2 dernières années - ne sont pas exclus) ou des antécédents documentés de maladie auto-immune ou de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs agents.
5. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 3 semaines avant la première dose du médicament à l'étude Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison de le calendrier ou les propriétés PK d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur.

6. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
7. Toute chimiothérapie, IP ou thérapie biologique concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
9. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
10. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent.

11. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
12. Maladie actuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.

13. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, NED ≥ 3 ans
14. Antécédents de carcinose leptoméningée prouvée cytologiquement
15. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG
16. Un patient atteint d'une maladie cliniquement significative (c'est-à-dire actif) maladie cardiaque (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, maladies coronariennes symptomatiques, arythmies cardiaques, etc.) ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois.
17. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
18. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence de HBsAg) et avec des agents antiviraux prophylactiques appropriés pour HbsAg positif sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

19. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
20. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
21. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
22. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.