Fase II undersøgelse af Durvalumab, Doxorubicin og Ifosfamid i pulmonal sarcomatoid karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk bekræftet NSCLC med histologien af ​​sarcomatoid carcinom (WHO-kriterier for sarcomatoid carcinom anvendes; carcinom med spindel- og/eller kæmpeceller, pleomorft carcinom, spindelcellecarcinom, kæmpecellecarcinom, carcinosarkom, pulmonal blastom). Hvis NSCLC-patienterne viste sarcomatoid karcinom histologi i re-biopsiprøve (såkaldt epitel-mesenkymal overgangsfænomen (EMT)), er sådanne patienter kvalificerede.
2. Alder ≥ 20 år ved studiestart.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Indledende metastatiske tilfælde eller tilbagevendende tilfælde efter kurativ behandling (op til 2 tidligere linjer er tilladt, og patienter, der har oplevet immun-checkpoint-hæmmere, er også tilladt).
5. En patient med mindst én målbar læsion ved RECIST1.1.
6. Asymptomatisk hjernemetastase. Hvis patienter har hjernemetastaser med neurologiske symptomer, bør de stabiliseres neurologisk med forudgående strålebehandling eller operation for hjernemetastasen.
7. Kropsvægt >40 kg

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /mm3
   • Blodpladeantal ≥100.000 /mm3
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5x ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976)

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
12. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 3 uger.
2. En patient uden nogen målbar sygdom.
3. Anamnese med divertikulitis, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruktion, abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering.
4. Aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år (BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling - inden for de seneste 2 år - er ikke udelukket) eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive agenter.
5. Modtagelse af sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid pga. skemaet eller PK-egenskaberne for et middel, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator.

6. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
7. Enhver samtidig kemoterapi, IP eller biologisk behandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
8. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
9. Historie om allogen organtransplantation.
10. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.

11. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
12. Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

13. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, NED ≥3 år
14. Historie om cytologisk bevist leptomeningeal carcinomatose
15. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG
16. En patient med klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, symptomatiske koronarsygdomme, hjertearytmier osv.) eller myokardieinfarkt inden for de seneste 12 måneder.
17. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
18. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) og med passende profylaktiske antivirale midler mod positivt HbsAg er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

19. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi.
22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
23. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.