Исследование фазы II дурвалумаба, доксорубицина и ифосфамида при легочной саркоматоидной карциноме

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденным НМРЛ с гистологией саркоматоидной карциномы (используются критерии ВОЗ для саркоматоидной карциномы; карцинома с веретенообразными и/или гигантскими клетками, плеоморфная карцинома, веретеноклеточная карцинома, гигантоклеточная карцинома, карциносаркома, легочная бластома). Если у пациентов с НМРЛ гистология саркоматоидной карциномы в образце повторной биопсии (так называемый феномен эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП)), такие пациенты подходят.
2. Возраст ≥ 20 лет на момент начала исследования.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Начальные метастатические случаи или рецидивирующие случаи после радикального лечения (допускается до 2 предыдущих линий, а также допускаются пациенты, которые перенесли ингибиторы иммунных контрольных точек).
5. Пациент с хотя бы одним измеримым поражением по RECIST1.1.
6. Бессимптомное метастазирование в головной мозг. Если у пациентов есть метастазы в головной мозг с неврологическими симптомами, их следует стабилизировать неврологически с помощью предшествующей лучевой терапии или операции по поводу метастазов в головной мозг.
7. Масса тела >40 кг

8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x ULN, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976)

9. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
12. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель.
2. Пациент без измеримого заболевания.
3. В анамнезе дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, карциноматоз брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
4. Активное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет (ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения - в течение последних 2 лет - не исключаются) или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание или синдром в анамнезе, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. агенты.
5. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤ 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. графика или фармакокинетических свойств агента потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.

6. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
7. Любая одновременная химиотерапия, IP или биологическая терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
8. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
9. История аллогенной трансплантации органов.
10. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
12. Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

13. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, NED ≥3 лет
14. История цитологически доказанного лептоменингеального карциноматоза
15. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ
16. Пациент с клинически значимым (т. активное) заболевание сердца (например, застойная сердечная недостаточность, симптоматическое заболевание коронарной артерии, сердечная аритмия и т. д.) или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев.
17. История активного первичного иммунодефицита.
18. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) и с соответствующими профилактическими противовирусными препаратами для положительного HbsAg имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

19. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
20. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
22. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
23. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.