Badanie fazy II durwalumabu, doksorubicyny i ifosfamidu w raku mięsaka płucnego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym NSCLC z histologią raka mięsakowatego (stosuje się kryteria WHO dla raka mięsakowatego; rak z komórkami wrzecionowatymi i/lub olbrzymimi, rak pleomorficzny, rak wrzecionowatokomórkowy, rak olbrzymiokomórkowy, rak mięsak, blastoma płuc). Jeśli u pacjentów z NSCLC wykazano histologię raka mięsakowatego w próbce powtórnej biopsji (tzw. zjawisko przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT)), tacy pacjenci kwalifikują się.
2. Wiek ≥ 20 lat w momencie rozpoczęcia badania.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Początkowe przypadki przerzutów lub nawracające przypadki po leczeniu leczniczym (dozwolone są maksymalnie 2 poprzednie linie, a także pacjenci, u których wystąpiły inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego).
5. Pacjent z co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST1.1.
6. Bezobjawowe przerzuty do mózgu. Jeśli u pacjentów występują przerzuty do mózgu z objawami neurologicznymi, należy ustabilizować stan neurologiczny za pomocą wcześniejszej radioterapii lub operacji przerzutów do mózgu.
7. Masa ciała >40kg

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 x GGN
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976)

9. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
11. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
12. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni.
2. Pacjent bez mierzalnej choroby.
3. Zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, rakowatość jamy brzusznej w wywiadzie, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita.
4. Czynna choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat (UWAGA: osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia ogólnoustrojowego – w ciągu ostatnich 2 lat – nie są wykluczone) lub udokumentowana historia choroby lub zespołu autoimmunologicznego wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych agenci.
5. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania z powodu harmonogramu lub właściwości PK środka, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami pomiędzy firmą AstraZeneca/MedImmune i badaczem.

6. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
7. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP lub terapia biologiczna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
10. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.

11. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
12. Niekontrolowana aktualna choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

13. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby, NED ≥3 lata
14. Historia potwierdzonej cytologicznie raka opon mózgowo-rdzeniowych
15. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG
16. Pacjent z klinicznie istotnym (tj. czynna) choroba serca (np. zastoinowa niewydolność serca, objawowa choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu serca itp.) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
17. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
18. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) oraz stosujący odpowiednie profilaktyczne środki przeciwwirusowe w celu uzyskania dodatniego wyniku HbsAg. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

19. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
20. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
22. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
23. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.