Fase II-studie van Durvalumab, Doxorubicine en Ifosfamide bij longsarcomatoïde carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigd NSCLC met de histologie van sarcomatoïde carcinoom (WHO-criteria voor sarcomatoïde carcinoom worden gebruikt; carcinoom met spindel- en/of reuzencellen, pleomorf carcinoom, spindelcelcarcinoom, reuscelcarcinoom, carcinosarcoom, pulmonaal blastoom). Als de NSCLC-patiënten sarcomatoïde carcinoomhistologie vertoonden in een herbiopsiemonster (het zogenaamde epitheliale-mesenchymale overgangsfenomeen (EMT), komen dergelijke patiënten in aanmerking.
2. Leeftijd ≥ 20 jaar bij aanvang van de studie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Initiële metastatische gevallen of recidiverende gevallen na curatieve behandeling (maximaal 2 eerdere regels zijn toegestaan, en patiënten die immuun-checkpoint-remmers hebben gehad, zijn ook toegestaan).
5. Een patiënt met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST1.1.
6. Asymptomatische hersenmetastasen. Als patiënten hersenmetastasen met neurologische symptomen hebben, moeten ze neurologisch worden gestabiliseerd met voorafgaande radiotherapie of chirurgie voor de hersenmetastasen.
7. Lichaamsgewicht >40kg

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 /mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 /mm3
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN).
   • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976)

9. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

10. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
12. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken.
2. Een patiënt zonder meetbare ziekte.
3. Voorgeschiedenis van diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie, abdominale carcinomatose, dit zijn bekende risicofactoren voor darmperforatie.
4. Actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar (OPMERKING: proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden -in de afgelopen 2 jaar- worden niet uitgesloten) of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn agenten.
5. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden als gevolg van het schema of de PK-eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker.

6. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
7. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP of biologische therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
10. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd.

11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
12. Ongecontroleerde huidige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

13. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, NED ≥3 jaar
14. Geschiedenis van cytologisch bewezen leptomeningeale carcinomatose
15. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG
16. Een patiënt met klinisch significante (d.w.z. actieve) hartaandoening (bijv. congestief hartfalen, symptomatische kransslagaderaandoeningen, hartritmestoornissen, enz.) of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden.
17. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
18. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) en met geschikte profylactische antivirale middelen voor positieve HbsAg komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

19. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.