Fas II-studie av Durvalumab, Doxorubicin och Ifosfamid vid pulmonellt sarkomatoid karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftad NSCLC med histologin för sarcomatoid carcinom (WHO-kriterier för sarcomatoid carcinom används; karcinom med spindel- och/eller jätteceller, pleomorft karcinom, spindelcellscancer, jättecellscancer, karcinosarkom, lungblastom). Om NSCLC-patienterna visade sarkomatoida karcinomhistologi i re-biopsiprov (så kallat epitelial-mesenkymal övergångsfenomen (EMT)), är sådana patienter berättigade.
2. Ålder ≥ 20 år vid tidpunkten för studiestart.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Initiala metastaserande fall eller återkommande fall efter kurativ behandling (upp till 2 tidigare linjer är tillåtna, och patienter som upplevt immun-checkpoint-hämmare är också tillåtna).
5. En patient med minst en mätbar lesion med RECIST1.1.
6. Asymptomatisk hjärnmetastasering. Om patienter har hjärnmetastaser med neurologiska symtom bör de stabiliseras neurologiskt med tidigare strålbehandling eller operation för hjärnmetastasen.
7. Kroppsvikt >40 kg

8. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /mm3
   • Trombocytantal ≥100 000 /mm3
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤5x ULN
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976)

9. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

10. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
11. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
12. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 veckorna.
2. En patient utan någon mätbar sjukdom.
3. Historik med divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion, bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforering.
4. Aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren (OBS: försökspersoner med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling - inom de senaste 2 åren - är inte uteslutna) eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva agenter.
5. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤ 3 veckor före första dosen av studieläkemedlet Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat p.g.a. schemat eller PK-egenskaperna för ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren.

6. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
7. Eventuell samtidig kemoterapi, IP eller biologisk behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
8. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
9. Historik om allogen organtransplantation.
10. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.

11. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
12. Okontrollerad pågående sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

13. Historik om en annan primär malignitet förutom

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, NED ≥3 år
14. Historia av cytologiskt bevisad leptomeningeal karcinomatosis
15. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG
16. En patient med kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärtsjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, symtomatiska kranskärlssjukdomar, hjärtarytmier, etc) eller hjärtinfarkt inom de senaste 12 månaderna.
17. Historik med aktiv primär immunbrist.
18. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) och med lämpliga profylaktiska antivirala medel för positivt HbsAg är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

19. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
20. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
21. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
22. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
23. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.