Studie fáze II durvalumabu, doxorubicinu a ifosfamidu u plicního sarkomatoidního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným NSCLC s histologií sarkomatoidního karcinomu (používají se kritéria WHO pro sarkomatoidní karcinom; karcinom s vřetenovitými a/nebo obřími buňkami, pleomorfní karcinom, vřetenobuněčný karcinom, obrovskobuněčný karcinom, karcinosarkom, plicní blastom). Pokud pacienti s NSCLC prokázali histologii sarkomatoidního karcinomu ve vzorku rebiopsie (tzv. fenomén epiteliálně-mezenchymového přechodu (EMT)), takoví pacienti jsou vhodní.
2. Věk ≥ 20 let v době vstupu do studia.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Počáteční metastatické případy nebo recidivující případy po kurativní léčbě (povoleny jsou až 2 předchozí řádky a povoleni jsou i pacienti, kteří prodělali inhibitory kontrolních bodů imunity).
5. Pacient s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST1.1.
6. Asymptomatická metastáza v mozku. Pokud mají pacienti mozkové metastázy s neurologickým příznakem, měli by být neurologicky stabilizováni předchozí radioterapií nebo chirurgickým zákrokem pro mozkovou metastázu.
7. Tělesná hmotnost > 40 kg

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mm3
   • Počet krevních destiček ≥100 000 /mm3
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976)

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii). Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
12. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění

Kritéria vyloučení:

1. Účast na další klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 3 týdnů.
2. Pacient bez měřitelného onemocnění.
3. Anamnéza divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, gastrointestinální obstrukce, abdominální karcinomatózy, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva.
4. Aktivní autoimunitní onemocnění během posledních 2 let (POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu – během posledních 2 let – nejsou vyloučeny) nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva agenti.
5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 3 týdny před první dávkou hodnoceného léku Pokud nenastala dostatečná doba vymývání z důvodu schéma nebo PK vlastnosti látky, bude vyžadována delší doba vymývání, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející.

6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
7. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP nebo biologická terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
10. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
12. Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

13. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, NED ≥3 roky
14. Cytologicky prokázaná leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
15. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno ze 3 EKG
16. Pacient s klinicky významnými (tj. aktivní) srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, symptomatická onemocnění koronárních tepen, srdeční arytmie atd.) nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců.
17. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) a s vhodnými profylaktickými antivirotiky na pozitivní HbsAg. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.