Studio di fase II su durvalumab, doxorubicina e ifosfamide nel carcinoma sarcomatoide polmonare

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con NSCLC confermato istologicamente con l'istologia del carcinoma sarcomatoide (vengono utilizzati i criteri dell'OMS per il carcinoma sarcomatoide; carcinoma a cellule fusate e/o cellule giganti, carcinoma pleomorfo, carcinoma a cellule fusate, carcinoma a cellule giganti, carcinosarcoma, blastoma polmonare). Se i pazienti con NSCLC hanno mostrato l'istologia del carcinoma sarcomatoide nel campione di ri-biopsia (il cosiddetto fenomeno di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)), tali pazienti sono ammissibili.
2. Età ≥ 20 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Casi metastatici iniziali o casi ricorrenti dopo trattamento curativo (sono consentiti fino a 2 linee precedenti e sono ammessi anche pazienti che hanno manifestato inibitori del checkpoint immunitario).
5. Un paziente con almeno una lesione misurabile secondo RECIST1.1.
6. Metastasi cerebrali asintomatiche. Se i pazienti hanno metastasi cerebrali con sintomi neurologici, devono essere stabilizzati neurologicamente con una precedente radioterapia o intervento chirurgico per le metastasi cerebrali.
7. Peso corporeo >40 kg

8. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mm3
   • Conta piastrinica ≥100.000 /mm3
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)

9. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
12. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane.
2. Un paziente senza malattia misurabile.
3. Storia di diverticolite, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
4. Malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni (NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico -negli ultimi 2 anni- non sono esclusi) o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o immunosoppressori agenti.
5. Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa di il programma o le proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore.

6. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
7. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP o terapia biologica per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
8. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia del trapianto di organi allogenici.
10. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.

11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
12. Malattia in corso non controllata, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

13. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    1. Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, NED ≥3 anni
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea provata citologicamente
15. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG
16. Un paziente con clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, malattie coronariche sintomatiche, aritmie cardiache, ecc.) o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi.
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
18. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) e con agenti antivirali profilattici appropriati per HbsAg positivo. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

19. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
20. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
22. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.