Estudo de Fase II de Durvalumabe, Doxorrubicina e Ifosfamida no Carcinoma Sarcomatoide Pulmonar

Critério de inclusão:

1. Pacientes com CPNPC confirmado histologicamente com histologia de carcinoma sarcomatóide (são usados ​​os critérios da OMS para carcinoma sarcomatóide; carcinoma com células fusiformes e/ou gigantes, carcinoma pleomórfico, carcinoma de células fusiformes, carcinoma de células gigantes, carcinossarcoma, blastoma pulmonar). Se os pacientes com NSCLC apresentaram histologia de carcinoma sarcomatoide na amostra de nova biópsia (o chamado fenômeno de transição epitelial-mesenquimal (EMT)), esses pacientes são elegíveis.
2. Idade ≥ 20 anos no momento da entrada no estudo.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Casos metastáticos iniciais ou casos recorrentes após tratamento curativo (até 2 linhas anteriores são permitidas, e pacientes que experimentaram inibidores de checkpoint imunológico também são permitidos).
5. Um paciente com pelo menos uma lesão mensurável por RECIST1.1.
6. Metástase cerebral assintomática. Se os pacientes tiverem metástase cerebral com sintoma neurológico, eles devem ser estabilizados neurologicamente com radioterapia prévia ou cirurgia para a metástase cerebral.
7. Peso corporal >40kg

8. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mm3
   • Contagem de plaquetas ≥100.000 /mm3
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5x LSN
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)

9. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
12. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas.
2. Um paciente sem doença mensurável.
3. História de diverticulite, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal, carcinomatose abdominal que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
4. Doença autoimune ativa nos últimos 2 anos (NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico -nos últimos 2 anos- não são excluídos) ou uma história documentada de doença autoimune ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou imunossupressores agentes.
5. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo Se não ocorreu tempo suficiente de eliminação devido a o cronograma ou as propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador.

6. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
7. Qualquer quimioterapia concomitante, IP ou terapia biológica para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
8. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
9. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
10. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.

11. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
12. Doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

13. História de outra malignidade primária, exceto

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, NED ≥3 anos
14. História de carcinomatose leptomeníngea comprovada citologicamente
15. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG
16. Um paciente com sintomas clinicamente significativos (ou seja, ativa) doença cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana sintomática, arritmias cardíacas, etc) ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses.
17. História de imunodeficiência primária ativa.
18. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) e com agentes antivirais profiláticos apropriados para HbsAg positivo são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

19. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
20. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
21. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 180 dias após a última dose de durvalumab em monoterapia.
22. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
23. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.