T2DM 中脑葡萄糖转运和代谢的可逆性：一项干预研究

具体目标 1：在高血糖钳夹期间使用脑 1H MRSI 比较年龄、BMI 和 HbA1c 匹配的患有长期糖尿病或短期糖尿病的 T2DM 个体的脑葡萄糖转运和代谢

假设：与年龄、BMI 和 HbA1c 匹配且糖尿病病程较短的 T2DM 个体相比，患有慢性不受控制的糖尿病的 T2DM 个体的脑葡萄糖水平较低。

筛查访问：志愿者将在耶鲁大学纽黑文医院 (YNHH) 医院研究室 (HRU) 或耶鲁大学临床研究中心 (YCCI) 教堂街研究室 (CSRU) 接受病史和检查。 将收集 A1C、ALT、TSH、Hgb 和肌酐的血液测试。 将对所有有生育能力的女性进行尿液妊娠试验，怀孕的女性将被排除在外。

连续血糖监测 (CGM)：参与者将在 MRSI 扫描会话之前佩戴 CGM（FreeStyle Libre Pro 葡萄糖监测系统）14 天，以持续监测其间质血糖水平。 鉴于此数据是盲化的，患者将被告知它不能替代血糖的自我监测。 受试者应在佩戴传感器的同时继续其正常的测试程序。 CGM 安置将在 HRU 或 CSRU 进行。 那些尚未在日常护理中使用 CGM 的人将接受经验丰富的研究人员的正确使用培训。 已经使用 CGM 的患者将被允许使用他们通常的 CGM，但是，他们也将被要求佩戴第二个盲法研究传感器。 如果受试者对 CGM 有任何疑问、疑虑或问题，我们将向他们提供我们的联系信息。 剧烈运动可能会因出汗或传感器移动而导致传感器松动。 如果 CGM 传感器在受试者佩戴时脱落，受试者将被要求返回 HRU 或 CSRU，以便重新插入新传感器。

CGM 由一个传感器组成，该传感器测量间质组织的葡萄糖水平。 该传感器是无菌的，采用未开封的包装。 它有一个塑料线状尖端，置于皮肤下并持续测量葡萄糖水平。 训练有素的研究人员将使用 CGM 传感器插入套件将 CGM 线状尖端插入志愿者的皮肤下。 每个传感器仅供一次性使用。 与其他 CGM 设备一样，FreeStyle Libre Pro 不需要任何校准。 这意味着它的使用不需要指尖。

CGM 移除：佩戴 CGM 14 天后，训练有素的研究人员将在受试者扫描的同一天将其移除。 要取下传感器，将贴片连同传感器一起从皮肤上轻轻剥离。 移除传感器是一个无痛的过程。 传感器在使用后将被丢弃。

MRSI 扫描和高血糖钳夹：参与者将在禁食 8 小时后于研究当天早上 7 点到达 MRRC。 将对所有有生育能力的女性进行尿液妊娠试验，怀孕的女性将被排除在外。 在静脉注射和基线采血后，所有 T2DM 受试者将在上午 8 点接受胰岛素输注，以将血浆葡萄糖水平保持在 100-110 mg/dl。 一旦血糖水平稳定，受试者将被转移到 4T 扫描仪中进行高血糖钳夹。

受试者将仰卧在与 Bruker AVANCE 光谱仪（Bruker Instruments）接口的 4.0 T 全身磁铁中，头部固定在由 1H 线圈组成的射频探头顶部的泡沫插入物中，如我们小组先前所述。 有在 MRS 环境中工作经验的护士将始终与受试者在一起。 如果患者表现出不适或焦虑并要求离开扫描仪，则会话将立即终止。

在 45 分钟的基线扫描之后，受试者将留在扫描仪中以在高血糖钳夹期间进行连续扫描。 以可变速率输注 20% 葡萄糖，以将血浆葡萄糖水平维持在 220 mg/dL 2 小时。 将根据每 5-10 分钟测量的血浆葡萄糖水平调整葡萄糖输注速率。 在 2 小时的高血糖钳夹和 MRS 扫描期间，受试者将能够根据需要休息。 在钳夹研究期间，将获得一系列激素，包括胰岛素水平、GLP1、瘦素和游离脂肪酸。

神经认知测试：参与者将接受一组认知测试，以评估工作记忆、学习和执行功能；视觉、语言和情景记忆；注意力、信息处理和反应时间；社会和情绪识别、决策制定和反应控制（CANTAB 认知研究软件，Cambridge Cognition）。

具体目标 2：评估糖尿病持续时间对脑葡萄糖转运动力学可逆性的影响，如通过 1H MRSI 扫描评估的那样，在 12 周干预以改善血糖控制之前和之后进行评估

假设：与糖尿病病程较长（>5 年）的 T2DM 参与者相比，糖尿病病程较短（<5 年）的参与者脑葡萄糖转运参数的恢复幅度更大。

受试者：来自目标 1 的受试者将接受为期 12 周的糖尿病管理强化，在干预结束时，他们将接受 1H MRSI 扫描，以使用枕骨区域的钳夹技术（目标葡萄糖 220 mg/dl）。 （图二）

强化胰岛素治疗/营养访视：

糖尿病治疗方案的强化将由训练有素的主治内分泌学家 Sanchez Rangel 博士管理，并将遵循美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的立场声明中概述的一般策略。 所有参与者都将接受来自 Mary Savoye 的运动和饮食咨询，Mary Savoye 是一位营养师和注册营养师，在治疗糖尿病和肥胖症患者方面拥有丰富的经验，并且曾与 Sanchez Rangel 博士合作开展她目前的试点项目。 体重目标将是体重变化不超过 5%。 在为期 12 周的研究过程中，参与者将定期通过电话和面对面的 MD 与营养师进行交流。 所有个人将被要求每天至少进行 4 次 SMBG（早餐、午餐、晚餐和就寝前）。 每天的 SMBG 记录将每周发送给 Sanchez Rangel 博士进行审查，以指导调整胰岛素治疗方案。 目标血糖水平在餐前介于 80-130 mg/dl 之间，睡前介于 < 180 mg/dl 之间。 未达到目标血糖目标的个体将接受强化治疗。 在整个研究过程中，将通过电话、电子邮件或认为维持血糖控制必要的额外门诊就诊来联系个人。 所有个人都将接受有关低血糖检测和适当管理的教育。

连续血糖监测 (CGM)：与目标 1 相同。

MRSI 扫描和高血糖钳夹：研究设计将与目标 1 相同

神经认知测试：研究设计与目标 1 相同