Réversibilité du transport et du métabolisme du glucose cérébral dans le DT2 : une étude d'intervention

Objectif spécifique 1 : Comparer le transport et le métabolisme du glucose dans le cerveau en fonction de l'âge, de l'IMC et de l'HbA1c correspondant aux individus DT2 atteints de diabète de longue durée ou de courte durée à l'aide de l'IRM cérébral 1H pendant le clamp hyperglycémique

Hypothèse : les personnes atteintes de DT2 atteintes de diabète chronique non contrôlé auront des niveaux de glucose dans le cerveau inférieurs à ceux de l'âge, de l'IMC et de l'HbA1c correspondant aux personnes atteintes de DT2 avec une durée de diabète plus courte.

Visite de sélection : les volontaires seront sélectionnés à l'unité de recherche hospitalière (HRU) de l'hôpital Yale New Haven (YNHH) ou à l'unité de recherche de la rue Church (CSRU) du Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) avec un historique médical et un examen. Des tests sanguins seront collectés pour l'A1C, l'ALT, la TSH, l'Hb et la créatinine. Un test de grossesse urinaire sera effectué sur toutes les femmes en âge de procréer, et les femmes enceintes seront exclues.

Surveillance continue de la glycémie (CGM) : les participants porteront pendant 14 jours avant les séances d'analyse MRSI un CGM (système de surveillance de la glycémie FreeStyle Libre Pro) pour surveiller en permanence leur glycémie interstitielle. Étant donné que ces données sont en aveugle, les patients seront informés qu'elles ne remplacent pas l'autosurveillance de la glycémie. Les sujets doivent poursuivre leur routine de test normale tout en portant le capteur. Le stage CGM aura lieu au HRU ou au CSRU. Les personnes qui n'utilisent pas encore la CGM dans le cadre de leurs soins habituels seront formées à son utilisation appropriée par un personnel d'étude expérimenté. Les patients utilisant déjà le CGM seront autorisés à utiliser leur CGM habituel, mais il leur sera également demandé de porter un deuxième capteur d'étude en aveugle. Les sujets recevront nos coordonnées au cas où ils auraient des questions, des préoccupations ou des problèmes liés au CGM. Un exercice intense peut entraîner le desserrage du capteur en raison de la transpiration ou du mouvement du capteur. Si le capteur CGM tombe alors que le sujet le porte, les sujets seront invités à retourner au HRU ou au CSRU afin qu'un nouveau capteur puisse être réinséré.

Le CGM consiste en un capteur qui mesure les niveaux de glucose à partir du tissu interstitiel. Le capteur est stérile et est livré dans un emballage non ouvert. Il a une pointe en plastique semblable à un fil qui est placée sous la peau et mesure en continu les niveaux de glucose. Un membre du personnel de l'étude formé insérera la pointe filaire CGM sous la peau du volontaire à l'aide du kit d'insertion de capteur CGM. Chaque capteur est à usage unique et jetable. Le FreeStyle Libre Pro ne nécessite aucun étalonnage, comme c'est le cas avec d'autres appareils CGM. Cela signifie qu'aucune piqûre de doigt n'est nécessaire pour son utilisation.

Retrait du CGM : Après 14 jours de port du CGM, il sera retiré par un membre du personnel de l'étude formé le même jour que l'examen du sujet. Pour retirer le capteur, le patch adhésif sera délicatement décollé de la peau, avec le capteur. Le retrait du capteur est une procédure indolore. Le capteur sera jeté après utilisation.

Balayage MRSI et pince hyperglycémique : les participants arriveront au MRRC à 7 h 00 le matin de l'étude après un jeûne nocturne de 8 heures. Un test de grossesse urinaire sera effectué sur toutes les femmes en âge de procréer, et les femmes enceintes seront exclues. Après les placements IV et la collecte de sang de base, à environ 8 heures du matin, tous les sujets atteints de DT2 recevront une perfusion d'insuline pour maintenir la glycémie à environ 100-110 mg/dl. Une fois les niveaux de glucose stabilisés, les sujets seront transférés dans le scanner 4T pour la pince hyperglycémique.

Les sujets seront allongés sur le dos dans un aimant de 4,0 T pour tout le corps interfacé à un spectromètre Bruker AVANCE (Bruker Instruments) avec la tête immobilisée avec des inserts en mousse au-dessus d'une sonde radiofréquence constituée d'une bobine 1H, comme décrit précédemment par notre groupe. Une infirmière expérimentée dans le travail dans un environnement SRM sera avec les sujets en tout temps. Si les patients expriment une gêne ou une anxiété et demandent à être retirés du scanner, la session sera immédiatement interrompue.

Après l'analyse de base de 45 minutes, les sujets resteront dans le scanner pour une analyse continue pendant le clamp hyperglycémique. Une perfusion de dextrose à 20 % à un débit variable pour maintenir la glycémie à 220 mg/dL pendant 2 heures. Les débits de perfusion de glucose seront ajustés en réponse aux niveaux de glucose plasmatique mesurés toutes les 5 à 10 minutes. Les sujets pourront faire des pauses au besoin pendant les 2 heures de pincement hyperglycémique et d'analyse MRS. Au cours de l'étude du clamp, une série d'hormones sera obtenue, notamment les niveaux d'insuline, de GLP1, de leptine et d'acides gras libres.

Tests neurocognitifs : les participants subiront un panel de tests cognitifs pour évaluer la mémoire de travail, l'apprentissage et la fonction exécutive ; mémoire visuelle, verbale et épisodique; attention, traitement de l'information et temps de réaction; reconnaissance sociale et émotionnelle, prise de décision et contrôle des réponses (logiciel de recherche cognitive CANTAB, Cambridge Cognition).

Objectif spécifique 2 : Évaluer l'impact de la durée du diabète sur la réversibilité de la cinétique de transport du glucose dans le cerveau, telle qu'évaluée par un scanner MRSI 1H avant et après une intervention de 12 semaines pour améliorer le contrôle glycémique

Hypothèse : Les participants avec une durée de diabète plus courte (<5 ans) auront une plus grande amplitude de restauration des paramètres de transport du glucose cérébral par rapport aux participants au DT2 avec une durée de diabète plus longue (>5 ans).

Sujets : les sujets de l'objectif 1 subiront une intensification de la gestion de leur diabète pendant une période de 12 semaines et à la fin de l'intervention, ils subiront une scintigraphie MRSI 1H pour mesurer les niveaux de glucose intracérébral et plasmatique à l'euglycémie et après 2 heures d'hyperglycémie à l'aide du technique de clamp (glycémie cible 220 mg/dl) dans la région occipitale. (Figure 2)

Intensification du régime d'insuline/visite de nutrition :

L'intensification des régimes du diabète sera gérée par le Dr Sanchez Rangel, un endocrinologue traitant entièrement formé, et suivra les stratégies générales décrites dans l'énoncé de position de l'American Diabetes Association et de l'Association européenne pour l'étude du diabète. Tous les participants recevront des conseils sur l'exercice et l'alimentation de Mary Savoye, nutritionniste et diététiste agréée possédant une vaste expérience de travail avec des personnes atteintes de diabète et d'obésité, et qui a travaillé avec le Dr Sanchez Rangel sur son projet pilote actuel. L'objectif de poids sera de ne pas avoir plus de 5% de changement de poids. Les participants auront des communications régulières par téléphone et en personne avec un médecin et un nutritionniste au cours de l'étude de 12 semaines. Toutes les personnes seront invitées à effectuer SMBG au moins 4 fois par jour (avant le petit déjeuner, le déjeuner, le dîner et l'heure du coucher). Les dossiers SMBG quotidiens seront envoyés chaque semaine au Dr Sanchez Rangel pour examen afin de guider l'ajustement des régimes d'insuline. Les taux de glycémie cibles seront compris entre 80 et 130 mg/dl avant les repas et entre < 180 mg/dl au coucher. Les personnes qui n'atteignent pas les cibles glycémiques cibles subiront une intensification de leur régime. Tout au long de l'étude, les individus seront contactés par téléphone, par e-mail ou lors de visites supplémentaires à la clinique jugées nécessaires pour le maintien du contrôle glycémique. Tous les individus recevront une formation concernant la détection et la gestion appropriée de l'hypoglycémie.

Surveillance continue de la glycémie (CGM) : Identique à l'objectif 1.

Scanner MRSI et clamp hyperglycémique : la conception de l'étude sera identique à l'objectif 1

Tests neurocognitifs : la conception de l'étude sera identique à l'objectif 1