Aivojen glukoosin kuljetuksen ja aineenvaihdunnan palautuvuus T2DM:ssä: interventiotutkimus

Erityinen tavoite 1: Vertaa aivojen glukoosin kuljetusta ja aineenvaihduntaa iän, BMI:n ja HbA1c:n kanssa yhteensopivien T2DM-henkilöiden kanssa, joilla on joko pitkäaikainen diabetes tai lyhytaikainen diabetes, käyttämällä aivojen 1H MRSI:tä hyperglykeemisen puristuksen aikana

Hypoteesi: T2DM-henkilöillä, joilla on krooninen hallitsematon diabetes, on alhaisempi aivojen glukoositaso verrattuna ikään, BMI:ään ja HbA1c-yhteensopiviin T2DM-henkilöihin, joilla on lyhyempi diabetes.

Seulontakäynti: Vapaaehtoiset seulotaan Yale New Haven -sairaalan (YNHH) sairaalan tutkimusyksikössä (HRU) tai Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church Street Research Unitissa (CSRU), jossa on sairaushistoria ja koe. Verikokeet otetaan A1C:n, ALT:n, TSH:n, Hgb:n ja kreatiniinin varalta. Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsaraskaustesti, ja raskaana olevat naiset suljetaan pois.

Jatkuva glukoosivalvonta (CGM): Osallistujat käyttävät 14 päivän ajan ennen MRSI-skannausistuntoja CGM (FreeStyle Libre Pro -glukoosinvalvontajärjestelmä) seuratakseen jatkuvasti interstitiaalista verensokeritasoaan. Koska nämä tiedot ovat sokettuja, potilaille ilmoitetaan, että se ei korvaa verensokerin itseseurantaa. Koehenkilöiden tulee jatkaa normaalia testausrutiinia anturia käyttäessään. CGM-sijoitus tapahtuu HRU:ssa tai CSRU:ssa. Kokenut tutkimushenkilöstö kouluttaa ne, jotka eivät vielä käytä CGM:ää tavallisessa hoidossaan. Potilaat, jotka jo käyttävät CGM:ää, voivat käyttää tavallista CGM:ään, mutta heitä pyydetään myös käyttämään toista sokkoutettua tutkimusanturia. Koehenkilöille toimitetaan yhteystietomme, jos heillä on CGM:ään liittyviä kysymyksiä, huolenaiheita tai ongelmia. Voimakas harjoittelu voi aiheuttaa anturin löystymisen hikoilun tai anturin liikkeen vuoksi. Jos CGM-anturi putoaa kohteen ollessa päällä, koehenkilöitä pyydetään palaamaan HRU:hun tai CSRU:hun, jotta uusi anturi voidaan asettaa takaisin paikalleen.

CGM koostuu anturista, joka mittaa glukoositasoja interstitiaalisesta kudoksesta. Anturi on steriili ja toimitetaan avaamattomassa pakkauksessa. Siinä on muovilankamainen kärki, joka asetetaan ihon alle ja mittaa jatkuvasti glukoositasoja. Koulutettu tutkimushenkilökunnan jäsen asettaa CGM-langallisen kärjen vapaaehtoisen ihon alle käyttämällä CGM-anturin asennussarjaa. Jokainen anturi on kertakäyttöinen ja kertakäyttöinen. FreeStyle Libre Pro ei vaadi kalibrointia, kuten muiden CGM-laitteiden kohdalla. Tämä tarkoittaa, että sen käyttöön ei tarvita sormenpuikkoja.

CGM:n poisto: 14 päivän CGM:n käytön jälkeen koulutettu tutkimushenkilökunnan jäsen poistaa sen samana päivänä kuin koehenkilön skannaus. Anturin poistamiseksi liimalappu irrotetaan varovasti iholta yhdessä anturin kanssa. Anturin irrotus on kivuton toimenpide. Anturi hävitetään käytön jälkeen.

MRSI-skannaus ja hyperglykeeminen puristin: Osallistujat saapuvat MRRC:hen klo 7.00 tutkimuksen aamuna 8 tunnin yön yli paaston jälkeen. Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsaraskaustesti, ja raskaana olevat naiset suljetaan pois. Suonensisäisten sijoittelujen ja lähtötilanteen verenkeräyksen jälkeen kaikki T2DM-potilaat saavat insuliini-infuusion kello 8.00, jotta plasman glukoosipitoisuus pysyy noin 100-110 mg/dl:ssa. Kun glukoositasot ovat vakiintuneet, kohteet siirretään 4T-skanneriin hyperglykemiapuristinta varten.

Koehenkilöt makaavat selällään 4,0 T:n koko kehon magneetissa, joka on liitetty Bruker AVANCE -spektrometriin (Bruker Instruments), ja pää on immobilisoitu vaahtomuovilla 1H-käämästä koostuvan radiotaajuisen anturin päällä, kuten ryhmämme on aiemmin kuvannut. Sairaanhoitaja, jolla on kokemusta MRS-ympäristössä työskentelystä, on koehenkilöiden kanssa koko ajan. Jos potilaat ilmaisevat epämukavuutta tai ahdistusta ja pyytävät, että heidät poistetaan skannerista, istunto lopetetaan välittömästi.

45 minuutin perusskannauksen jälkeen kohteet pysyvät skannerissa jatkuvaa skannausta varten hyperglykeemisen puristuksen aikana. 20 % dekstroosin infuusio vaihtelevalla nopeudella plasman glukoosipitoisuuden ylläpitämiseksi 220 mg/dl:ssa 2 tunnin ajan. Glukoosiinfuusionopeudet säädetään vasteena plasman glukoositasoihin, jotka mitataan 5–10 minuutin välein. Koehenkilöt voivat pitää tarpeen mukaan taukoja 2 tunnin hyperglykeemisen puristimen ja MRS-skannauksen aikana. Clamp-tutkimuksen aikana saadaan sarja hormoneja, mukaan lukien insuliinitasot, GLP1, leptiini ja vapaat rasvahapot.

Neurokognitiivinen testaus: Osallistujat käyvät läpi kognitiivisen testauksen paneelin työmuistin, oppimisen ja toimeenpanotoiminnan arvioimiseksi; visuaalinen, sanallinen ja episodinen muisti; huomio, tiedonkäsittely ja reaktioaika; sosiaalinen ja tunteiden tunnistaminen, päätöksenteko ja vastausten ohjaus (CANTAB Cognitive Research Software, Cambridge Cognition).

Erityistavoite 2: Arvioida diabeteksen keston vaikutusta aivojen glukoosin kuljetuskinetiikan palautuvuuteen 1H MRSI-skannauksella ennen ja jälkeen 12 viikon interventiota glykeemisen hallinnan parantamiseksi.

Hypoteesi: Osallistujilla, joilla on lyhyempi diabeteksen kesto (< 5 vuotta), aivojen glukoosin kuljetusparametrien palautuminen on suurempi kuin T2DM-osallistujilla, joilla on pidempi diabeteksen kesto (> 5 vuotta).

Koehenkilöt: Tavoitteen 1 koehenkilöiden diabeteksen hallintaa tehostetaan 12 viikon ajan ja intervention lopussa heille tehdään 1H MRSI -skannaus aivosisäisten ja plasman glukoositasojen mittaamiseksi euglykemiassa ja 2 tunnin hyperglykemian jälkeen käyttämällä clamp-tekniikka (tavoiteglukoosi 220 mg/dl) takaraivoalueella. (Kuva 2)

Insuliinihoidon tehostaminen/ravitsemuskäynti:

Diabeteshoitojen tehostamisesta vastaa tohtori Sanchez Rangel, täysin koulutettu hoitava endokrinologi, ja hän noudattaa yleisiä strategioita, jotka on esitetty American Diabetes Associationin ja European Association for the Study of Diabetes -järjestön kannanotossa. Kaikki osallistujat saavat liikunta- ja ruokavalioneuvontaa Mary Savoyelta, ravitsemusterapeutilta ja rekisteröidyltä ravitsemusterapeutilta, jolla on laaja kokemus työskentelystä diabeetikkojen ja liikalihavien parissa ja joka on työskennellyt tohtori Sanchez Rangelin kanssa nykyisessä pilotissaan. Painon tavoite on, että painonmuutos ei ylitä 5 %. Osallistujat kommunikoivat säännöllisesti puhelimitse ja henkilökohtaisesti lääkärin ja ravitsemusterapeutin kanssa 12 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana. Kaikkia henkilöitä pyydetään suorittamaan SMBG vähintään 4 kertaa päivässä (ennen aamiaista, lounasta, päivällistä ja nukkumaanmenoa). Päivittäiset SMBG-tietueet lähetetään tohtori Sanchez Rangelille viikoittain tarkistettavaksi, jotta voidaan ohjata insuliinihoitojen säätämistä. Verensokeritavoite on 80-130 mg/dl ennen ateriaa ja < 180 mg/dl nukkumaan mennessä. Yksilöt, jotka eivät ole saavuttaneet glykeemisiä tavoitteita, käyvät läpi hoito-ohjelman tehostamisen. Koko tutkimuksen ajan henkilöihin ollaan yhteydessä puhelimitse, sähköpostitse tai ylimääräisillä klinikkakäynneillä, jos katsotaan tarpeelliseksi glykeemisen hallinnan ylläpitämiseksi. Kaikki henkilöt saavat koulutusta hypoglykemian havaitsemisesta ja asianmukaisesta hoidosta.

Jatkuva glukoosin seuranta (CGM): Sama kuin tavoite 1.

MRSI-skannaus ja hyperglykeeminen puristin: Tutkimussuunnitelma on identtinen tavoitteen 1 kanssa

Neurokognitiivinen testaus: Tutkimussuunnitelma on identtinen tavoitteen 1 kanssa