Обратимость транспорта и метаболизма глюкозы в головном мозге при СД2: интервенционное исследование

Конкретная цель 1: Сравнить транспорт и метаболизм глюкозы в головном мозге в зависимости от возраста, ИМТ и HbA1c у лиц с СД2 с длительным или коротким течением диабета с использованием 1H MRSI головного мозга во время гипергликемического клэмпа.

Гипотеза: люди с СД2 с хроническим неконтролируемым диабетом будут иметь более низкие уровни глюкозы в мозге по сравнению с людьми с СД2 с возрастом, ИМТ и HbA1c с более короткой продолжительностью диабета.

Визит для скрининга: добровольцы будут проходить скрининг в Йельской больнице Нью-Хейвен (YNHH), исследовательском отделении госпиталя (HRU) или Йельском центре клинических исследований (YCCI), исследовательском отделении на Черч-стрит (CSRU), с историей болезни и осмотром. Будут взяты анализы крови на A1C, ALT, TSH, Hgb и креатинин. Тест мочи на беременность будет проводиться у всех женщин детородного возраста, и беременные женщины будут исключены.

Непрерывный мониторинг уровня глюкозы (CGM): в течение 14 дней до сеансов сканирования MRSI участники будут носить CGM (система мониторинга уровня глюкозы FreeStyle Libre Pro) для постоянного контроля уровня глюкозы в интерстициальной крови. Учитывая, что эти данные слепые, пациенты будут проинформированы о том, что это не замена самоконтроля уровня глюкозы в крови. Субъекты должны продолжать свою обычную процедуру тестирования при ношении датчика. Размещение CGM будет происходить в HRU или CSRU. Те, кто еще не использует CGM в своих обычных целях, будут обучены его правильному использованию опытным исследовательским персоналом. Пациентам, уже использующим CGM, будет разрешено использовать свой обычный CGM, однако им также будет предложено носить второй датчик для слепого исследования. Субъектам будет предоставлена ​​наша контактная информация в случае возникновения у них каких-либо вопросов, опасений или проблем, связанных с CGM. Интенсивные упражнения могут привести к ослаблению датчика из-за потоотделения или движения датчика. Если датчик CGM падает, когда субъект носит его, субъектам будет предложено вернуться в HRU или CSRU, чтобы можно было повторно вставить новый датчик.

CGM состоит из датчика, который измеряет уровень глюкозы в интерстициальной ткани. Датчик стерилен и поставляется в невскрытой упаковке. Он имеет пластиковый проводообразный наконечник, который помещается под кожу и непрерывно измеряет уровень глюкозы. Обученный исследовательский персонал введет проводообразный наконечник CGM под кожу добровольца с помощью комплекта для установки датчика CGM. Каждый датчик предназначен только для одноразового использования. FreeStyle Libre Pro не требует никакой калибровки, как в случае с другими устройствами CGM. Это означает, что для его использования не требуются палочки для пальцев.

Снятие CGM: через 14 дней ношения CGM он будет удален обученным сотрудником исследования в тот же день, что и сканирование субъекта. Чтобы удалить датчик, лейкопластырь будет аккуратно снят с кожи вместе с датчиком. Удаление датчика – безболезненная процедура. Датчик будет утилизирован после использования.

Сканирование MRSI и гипергликемический зажим: участники прибудут в MRRC в 7:00 утра в день исследования после 8-часового ночного голодания. Тест мочи на беременность будет проводиться у всех женщин детородного возраста, и беременные женщины будут исключены. После внутривенного введения и исходного забора крови примерно в 8:00 все пациенты с СД2 получат инфузию инсулина для поддержания уровня глюкозы в плазме на уровне ~100-110 мг/дл. Как только уровень глюкозы стабилизируется, субъекты будут переведены в сканер 4T для зажима гипергликемии.

Субъекты будут лежать на спине в магните для всего тела мощностью 4,0 Тл, подключенном к спектрометру Bruker AVANCE (Bruker Instruments), с головой, иммобилизованной с помощью пенопластовых вставок поверх радиочастотного зонда, состоящего из катушки 1H, как ранее описано нашей группой. Медсестра, имеющая опыт работы в среде MRS, будет постоянно находиться рядом с субъектами. Если пациенты выражают дискомфорт или тревогу и просят удалить их от сканера, сеанс будет немедленно прекращен.

После 45-минутного базового сканирования субъекты остаются в сканере для непрерывного сканирования во время гипергликемического зажима. Инфузия 20% декстрозы с переменной скоростью для поддержания уровня глюкозы в плазме на уровне 220 мг/дл в течение 2 часов. Скорость инфузии глюкозы будет регулироваться в зависимости от уровня глюкозы в плазме, измеряемого каждые 5-10 минут. Субъекты смогут делать перерывы по мере необходимости во время 2-часового гипергликемического зажима и сканирования MRS. Во время клэмп-исследования будет получен ряд гормонов, включая уровни инсулина, GLP1, лептина и свободных жирных кислот.

Нейрокогнитивное тестирование: участники пройдут панель когнитивного тестирования для оценки рабочей памяти, обучаемости и исполнительной функции; зрительная, вербальная и эпизодическая память; внимание, обработка информации и время реакции; социальное и эмоциональное распознавание, принятие решений и контроль реагирования (программное обеспечение для когнитивных исследований CANTAB, Cambridge Cognition).

Конкретная цель 2: оценить влияние продолжительности диабета на обратимость кинетики транспорта глюкозы в головной мозг по данным 1H-сканирования MRSI до и после 12-недельного вмешательства для улучшения гликемического контроля.

Гипотеза: участники с более короткой продолжительностью диабета (<5 лет) будут иметь большую степень восстановления параметров транспорта глюкозы в головной мозг по сравнению с участниками СД2 с более длительной продолжительностью диабета (>5 лет).

Субъекты: Субъекты из Цели 1 будут подвергаться интенсификации лечения диабета в течение 12-недельного периода, а в конце вмешательства им будет проведено 1H-сканирование MRSI для измерения уровней внутримозговой и плазменной глюкозы при эугликемии и после 2 часов гипергликемии с использованием клэмп-метод (целевой уровень глюкозы 220 мг/дл) в затылочной области. (Фигура 2)

Интенсификация режима инсулинотерапии/посещение диетолога:

Интенсификация режимов лечения диабета будет проводиться под руководством доктора Санчеса Рангеля, полностью обученного лечащего эндокринолога, и будет следовать общим стратегиям, изложенным в Заявлении о позиции Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Все участники получат рекомендации по упражнениям и диете от Мэри Савой, диетолога и зарегистрированного диетолога с большим опытом работы с людьми с диабетом и ожирением, которая работала с доктором Санчесом Рангелем в ее текущем пилотном проекте. Целью веса будет изменение веса не более чем на 5%. Участники будут регулярно общаться по телефону и лично с доктором медицины и диетологом в течение 12-недельного исследования. Всем людям будет предложено выполнять SMBG не менее 4 раз в день (перед завтраком, обедом, ужином и перед сном). Ежедневные записи SMBG будут еженедельно отправляться доктору Sanchez Rangel для обзора, чтобы помочь скорректировать схемы инсулинотерапии. Целевой уровень глюкозы в крови должен составлять от 80 до 130 мг/дл перед едой и от < 180 мг/дл перед сном. Лица, не достигшие целевых показателей гликемии, будут интенсифицировать свой режим. На протяжении всего исследования с людьми будут связываться по телефону, электронной почте или посредством дополнительных визитов в клинику, если это будет сочтено необходимым для поддержания гликемического контроля. Все люди получат информацию о выявлении и надлежащем лечении гипогликемии.

Непрерывный мониторинг уровня глюкозы (CGM): Идентичен цели 1.

Сканирование MRSI и гипергликемический зажим: дизайн исследования будет идентичен цели 1.

Нейрокогнитивное тестирование: дизайн исследования будет идентичен цели 1.