Reversibilità del trasporto e del metabolismo del glucosio cerebrale nel T2DM: uno studio di intervento

Obiettivo specifico 1: Confrontare il trasporto e il metabolismo del glucosio nel cervello in individui con T2DM di età, BMI e HbA1c abbinati con diabete di lunga durata o di breve durata utilizzando l'MRSI cerebrale 1H durante il clamp iperglicemico

Ipotesi: gli individui con diabete di tipo 2 con diabete cronico non controllato avranno livelli di glucosio nel cervello più bassi rispetto agli individui con diabete di tipo 2 corrispondenti per età, indice di massa corporea e HbA1c con una durata del diabete più breve.

Visita di screening: i volontari saranno sottoposti a screening presso l'Unità di ricerca ospedaliera (HRU) dell'ospedale Yale New Haven Hospital (YNHH) o l'Unità di ricerca di Church street (CSRU) dello Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) con una storia medica e un esame. Saranno raccolti esami del sangue per A1C, ALT, TSH, Hgb e Creatinina. Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine su tutte le donne in età fertile e le donne in gravidanza saranno escluse.

Monitoraggio continuo del glucosio (CGM): i partecipanti indosseranno per 14 giorni prima delle sessioni di scansione MRSI un CGM (sistema di monitoraggio del glucosio FreeStyle Libre Pro) per monitorare continuamente i loro livelli di glucosio nel sangue interstiziale. Dato che questi dati sono in cieco, i pazienti saranno informati che non è un sostituto dell'automonitoraggio della glicemia. I soggetti devono continuare la loro normale routine di test mentre indossano il sensore. Il collocamento CGM avverrà presso l'HRU o CSRU. Coloro che non utilizzano già il CGM nelle loro cure abituali saranno addestrati al suo corretto utilizzo da personale esperto dello studio. I pazienti che già utilizzano CGM potranno utilizzare il loro solito CGM, tuttavia, verrà anche chiesto loro di indossare un secondo sensore di studio in cieco. Ai soggetti verranno fornite le nostre informazioni di contatto nel caso in cui abbiano domande, dubbi o problemi relativi al CGM. L'esercizio fisico intenso può causare l'allentamento del sensore a causa del sudore o del movimento del sensore. Se il sensore CGM cade mentre il soggetto lo indossa, ai soggetti verrà chiesto di tornare all'HRU o CSRU in modo che un nuovo sensore possa essere reinserito.

Il CGM è costituito da un sensore che misura i livelli di glucosio dal tessuto interstiziale. Il sensore è sterile e viene fornito in una confezione integra. Ha una punta simile a un filo di plastica che viene posizionata sotto la pelle e misura continuamente i livelli di glucosio. Un membro del personale dello studio addestrato inserirà la punta simile a un filo CGM sotto la pelle del volontario con l'uso del kit di inserimento del sensore CGM. Ogni sensore è monouso e usa e getta. Il FreeStyle Libre Pro non richiede alcuna calibrazione, come nel caso di altri dispositivi CGM. Ciò significa che per il suo utilizzo non sono necessarie le dita.

Rimozione del CGM: Dopo 14 giorni di utilizzo del CGM, verrà rimosso da un membro del personale dello studio addestrato lo stesso giorno della scansione del soggetto. Per rimuovere il sensore, il cerotto adesivo verrà staccato delicatamente dalla pelle, insieme al sensore. La rimozione del sensore è una procedura indolore. Il sensore verrà eliminato dopo l'uso.

Scansione MRSI e morsetto iperglicemico: i partecipanti arriveranno a MRRC alle 7:00 la mattina dello studio dopo un digiuno notturno di 8 ore. Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine su tutte le donne in età fertile e le donne in gravidanza saranno escluse. Dopo i posizionamenti IV e la raccolta del sangue al basale, alle ~ 8:00 tutti i soggetti con T2DM riceveranno l'infusione di insulina per mantenere i livelli di glucosio plasmatico a ~ 100-110 mg/dl. Una volta stabilizzati i livelli di glucosio, i soggetti verranno trasferiti nello scanner 4T per il morsetto dell'iperglicemia.

I soggetti giacciono supini in un magnete a corpo intero da 4,0 T interfacciato con uno spettrometro Bruker AVANCE (Bruker Instruments) con la testa immobilizzata con inserti di schiuma sopra una sonda a radiofrequenza costituita da una bobina 1H, come descritto in precedenza dal nostro gruppo. Un'infermiera con esperienza nel lavoro in un ambiente MRS sarà sempre con i soggetti. Se i pazienti esprimono disagio o ansia e chiedono di essere rimossi dallo scanner, la sessione verrà immediatamente interrotta.

Dopo la scansione di riferimento di 45 minuti, i soggetti rimarranno nello scanner per la scansione continua durante il blocco iperglicemico. Un'infusione di destrosio al 20% a velocità variabile per mantenere i livelli di glucosio plasmatico a 220 mg/dL per 2 ore. Le velocità di infusione del glucosio saranno regolate in risposta ai livelli di glucosio plasmatico misurati ogni 5-10 minuti. I soggetti saranno in grado di fare delle pause secondo necessità durante il morsetto iperglicemico di 2 ore e la scansione MRS. Durante lo studio di clamp si otterranno una serie di ormoni compresi i livelli di insulina, GLP1, leptina e acidi grassi liberi.

Test neurocognitivi: i partecipanti saranno sottoposti a un panel di test cognitivi per valutare la memoria di lavoro, l'apprendimento e la funzione esecutiva; memoria visiva, verbale ed episodica; attenzione, elaborazione delle informazioni e tempo di reazione; riconoscimento sociale ed emotivo, processo decisionale e controllo della risposta (software di ricerca cognitiva CANTAB, Cambridge Cognition).

Obiettivo specifico 2: valutare l'impatto che la durata del diabete ha sulla reversibilità della cinetica di trasporto del glucosio cerebrale valutata mediante scansione MRSI 1H prima e dopo un intervento di 12 settimane per migliorare il controllo glicemico

Ipotesi: i partecipanti con una durata più breve del diabete (<5 anni) avranno una maggiore entità del ripristino dei parametri di trasporto del glucosio cerebrale rispetto ai partecipanti con diabete di tipo 2 con una durata più lunga del diabete (> 5 anni).

Soggetti: I soggetti dell'obiettivo 1 saranno sottoposti a un'intensificazione della gestione del diabete per un periodo di 12 settimane e alla fine dell'intervento saranno sottoposti a scansione MRSI 1H per misurare i livelli di glucosio intracerebrale e plasmatico all'euglicemia e dopo 2 ore di iperglicemia utilizzando il tecnica clamp (target glucosio 220 mg/dl) nella regione occipitale. (Figura 2)

Intensificazione del regime insulinico/visita nutrizionale:

L'intensificazione dei regimi per il diabete sarà gestita dal Dr. Sanchez Rangel, un endocrinologo presente con una formazione completa, e seguirà le strategie generali delineate nel Position Statement dell'American Diabetes Association e dell'European Association for the Study of Diabetes. Tutti i partecipanti riceveranno esercizio fisico e consulenza dietetica da Mary Savoye, una nutrizionista e dietista registrata con una vasta esperienza nel lavoro con persone affette da diabete e obesità, e che ha lavorato con la dottoressa Sanchez Rangel nel suo attuale progetto pilota. L'obiettivo di peso sarà quello di non avere più del 5% di variazione di peso. I partecipanti avranno regolari comunicazioni telefoniche e di persona con medici e nutrizionisti nel corso delle 12 settimane di studio. A tutti gli individui verrà chiesto di eseguire l'SMBG almeno 4 volte al giorno (prima di colazione, pranzo, cena e prima di coricarsi). I registri giornalieri dell'SMBG verranno inviati settimanalmente al Dr. Sanchez Rangel per la revisione per guidare l'aggiustamento dei regimi insulinici. I livelli target di glucosio nel sangue saranno compresi tra 80 e 130 mg/dl prima dei pasti e tra <180 mg/dl prima di coricarsi. Gli individui che non raggiungono gli obiettivi glicemici subiranno un'intensificazione del loro regime. Durante lo studio, le persone saranno contattate tramite telefonata, e-mail o attraverso ulteriori visite cliniche ritenute necessarie per il mantenimento del controllo glicemico. Tutti gli individui riceveranno istruzione per quanto riguarda l'individuazione e la corretta gestione dell'ipoglicemia.

Monitoraggio continuo del glucosio (CGM): identico all'obiettivo 1.

Scansione MRSI e morsetto iperglicemico: il disegno dello studio sarà identico all'obiettivo 1

Test neurocognitivi: il disegno dello studio sarà identico all'obiettivo 1