Reversibilidade do Transporte e Metabolismo da Glicose Cerebral no DM2: um Estudo de Intervenção

Objetivo Específico 1: Comparar o transporte e o metabolismo da glicose cerebral em idade, IMC e HbA1c em indivíduos com diabetes tipo 2 com diabetes de longa duração ou diabetes de curta duração usando 1H MRSI cerebral durante clamp hiperglicêmico

Hipótese: Indivíduos com DM2 com diabetes crônica descontrolada terão níveis de glicose cerebral mais baixos em comparação com indivíduos com DM2 com duração mais curta de diabetes com idade, IMC e HbA1c correspondentes.

Visita de triagem: Os voluntários serão examinados no Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) ou Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church street Research Unit (CSRU) com um histórico médico e exame. Serão coletados exames de sangue para A1C, ALT, TSH, Hgb e Creatinina. Um teste de gravidez de urina será realizado em todas as mulheres com potencial para engravidar, e as mulheres grávidas serão excluídas.

Monitoramento Contínuo de Glicose (CGM): Os participantes usarão por 14 dias antes das sessões de escaneamento MRSI um CGM (sistema de monitoramento de glicose FreeStyle Libre Pro) para monitorar continuamente seus níveis intersticiais de glicose no sangue. Dado que esses dados são cegos, os pacientes serão informados de que não substituem o automonitoramento da glicemia. Os indivíduos devem continuar sua rotina normal de teste enquanto usam o sensor. A colocação do CGM ocorrerá no HRU ou CSRU. Aqueles que ainda não usam o CGM em seus cuidados habituais serão treinados em seu uso adequado por uma equipe de estudo experiente. Os pacientes que já usam CGM poderão usar seu CGM habitual, no entanto, eles também serão solicitados a usar um segundo sensor de estudo cego. Os participantes receberão nossas informações de contato caso tenham alguma dúvida, preocupação ou problema relacionado ao CGM. O exercício intenso pode fazer com que o sensor se solte devido ao suor ou ao movimento do sensor. Se o sensor CGM cair enquanto o sujeito o estiver usando, os sujeitos serão solicitados a retornar ao HRU ou CSRU para que um novo sensor possa ser reinserido.

O CGM consiste em um sensor que mede os níveis de glicose do tecido intersticial. O sensor é estéril e vem em uma embalagem fechada. Possui uma ponta de plástico semelhante a um fio que é colocada sob a pele e mede continuamente os níveis de glicose. Um membro treinado da equipe do estudo inserirá a ponta semelhante a um fio CGM sob a pele do voluntário com o uso do kit de inserção do sensor CGM. Cada sensor é de uso único e descartável. O FreeStyle Libre Pro não requer nenhuma calibração, como é o caso de outros dispositivos CGM. Isso significa que não são necessários palitos de dedo para seu uso.

Remoção do CGM: Após 14 dias de uso do CGM, ele será removido por um membro treinado da equipe do estudo no mesmo dia da varredura do sujeito. Para remover o sensor, o remendo adesivo será cuidadosamente retirado da pele, juntamente com o sensor. A remoção do sensor é um procedimento indolor. O sensor será descartado após o uso.

Varredura de ressonância magnética e braçadeira hiperglicêmica: Os participantes chegarão ao MRRC às 7h da manhã do estudo, após um jejum noturno de 8 horas. Um teste de gravidez de urina será realizado em todas as mulheres com potencial para engravidar, e as mulheres grávidas serão excluídas. Após as colocações IV e a coleta de sangue basal, às ~8h todos os indivíduos com DM2 receberão infusão de insulina para manter os níveis de glicose plasmática em ~100-110 mg/dl. Assim que os níveis de glicose estiverem estabilizados, os indivíduos serão transferidos para o scanner 4T para o clamp de hiperglicemia.

Os indivíduos ficarão em decúbito dorsal em um ímã de corpo inteiro de 4,0 T conectado a um espectrômetro Bruker AVANCE (Bruker Instruments) com a cabeça imobilizada com inserções de espuma no topo de uma sonda de radiofrequência composta por uma bobina de 1H, conforme descrito anteriormente por nosso grupo. Uma enfermeira com experiência em trabalhar em um ambiente MRS estará sempre com os sujeitos. Se os pacientes expressarem desconforto ou ansiedade e pedirem para serem removidos do scanner, a sessão será encerrada imediatamente.

Após a varredura de linha de base de 45 minutos, os indivíduos permanecerão no scanner para varredura contínua durante o clamp hiperglicêmico. Uma infusão de dextrose a 20% a uma taxa variável para manter os níveis de glicose plasmática em 220 mg/dL por 2 horas. As taxas de infusão de glicose serão ajustadas em resposta aos níveis de glicose plasmática medidos a cada 5-10 minutos. Os indivíduos poderão fazer pausas conforme necessário durante o grampo hiperglicêmico de 2 horas e a varredura MRS. Durante o estudo do clamp, uma série de hormônios será obtida, incluindo níveis de insulina, GLP1, leptina e ácidos graxos livres.

Testes neurocognitivos: Os participantes serão submetidos a um painel de testes cognitivos para avaliar a memória de trabalho, aprendizado e função executiva; memória visual, verbal e episódica; atenção, processamento da informação e tempo de reação; reconhecimento social e emocional, tomada de decisão e controle de resposta (software de pesquisa cognitiva CANTAB, Cambridge Cognition).

Objetivo Específico 2: Avaliar o impacto que a duração do diabetes tem na reversibilidade da cinética de transporte de glicose no cérebro, avaliada por 1H MRSI antes e depois de uma intervenção de 12 semanas para melhorar o controle glicêmico

Hipótese: Participantes com diabetes de menor duração (<5 anos) terão maior magnitude de restauração dos parâmetros de transporte de glicose no cérebro em comparação com participantes com DM2 com diabetes de longa duração (>5 anos).

Indivíduos: Indivíduos do Objetivo 1 serão submetidos à intensificação do controle do diabetes por um período de 12 semanas e, no final da intervenção, serão submetidos a varredura de 1H MRSI para medir os níveis de glicose intracerebral e plasmática em euglicemia e após 2 horas de hiperglicemia usando o técnica de clamp (glicose alvo 220 mg/dl) na região occipital. (Figura 2)

Intensificação do regime de insulina/consulta de nutrição:

A intensificação dos regimes de diabetes será gerenciada pelo Dr. Sanchez Rangel, um endocrinologista totalmente treinado, e seguirá as estratégias gerais descritas na Declaração de Posição da American Diabetes Association e da European Association for the Study of Diabetes. Todos os participantes receberão exercícios e aconselhamento dietético de Mary Savoye, nutricionista e dietista registrada com vasta experiência no trabalho com indivíduos com diabetes e obesidade, e que trabalhou com a Dra. Sanchez Rangel em seu piloto atual. O objetivo de peso será não ter mais de 5% de alteração de peso. Os participantes terão comunicação regular por telefone e pessoalmente com MD e nutricionista ao longo do estudo de 12 semanas. Todos os indivíduos serão solicitados a realizar SMBG pelo menos 4 vezes ao dia (antes do café da manhã, almoço, jantar e hora de dormir). Os registros diários de SMBG serão enviados ao Dr. Sanchez Rangel semanalmente para revisão para orientar o ajuste dos regimes de insulina. Os níveis alvo de glicose no sangue estarão entre 80-130 mg/dl antes das refeições e entre < 180 mg/dl na hora de dormir. Indivíduos que não atingiram as metas glicêmicas sofrerão intensificação de seu regime. Ao longo do estudo, os indivíduos serão contatados por telefone, e-mail ou por meio de visitas clínicas adicionais, conforme necessário para a manutenção do controle glicêmico. Todos os indivíduos receberão educação sobre a detecção e o manejo adequado da hipoglicemia.

Monitoramento Contínuo de Glicose (CGM): Idêntico ao Objetivo 1.

Varredura de ressonância magnética e pinça hiperglicêmica: o desenho do estudo será idêntico ao Objetivo 1

Teste neurocognitivo: o desenho do estudo será idêntico ao Objetivo 1