Reversibilitet av hjärnglukostransport och metabolism i T2DM: en interventionsstudie

Specifikt mål 1: Att jämföra hjärnans glukostransport och metabolism i ålder, BMI och HbA1c matchade T2DM-individer med antingen långvarig diabetes eller kortvarig diabetes med hjälp av hjärna 1H MRSI under hyperglykemisk klämma

Hypotes: T2DM-individer med kronisk okontrollerad diabetes kommer att ha lägre glukosnivåer i hjärnan jämfört med ålder, BMI och HbA1c-matchade T2DM-individer med kortare diabetes.

Screeningbesök: Volontärer kommer att screenas vid Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) eller Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church Street Research Unit (CSRU) med en medicinsk historia och undersökning. Blodprov kommer att tas för A1C, ALT, TSH, Hgb och kreatinin. Ett uringraviditetstest kommer att utföras på alla kvinnor i fertil ålder, och kvinnor som är gravida kommer att uteslutas.

Kontinuerlig glukosövervakning (CGM): Deltagarna kommer under 14 dagar före MRSI-skanningssessionerna att bära en CGM (FreeStyle Libre Pro glukosövervakningssystem) för att kontinuerligt övervaka sina interstitella blodsockernivåer. Med tanke på att dessa data är förblindade kommer patienter att informeras om att det inte är en ersättning för egenkontroll av blodsocker. Försökspersonerna bör fortsätta sin normala testrutin medan de bär sensorn. CGM-placering kommer att äga rum på HRU eller CSRU. De som inte redan använder CGM i sin vanliga vård kommer att utbildas i korrekt användning av erfaren studiepersonal. Patienter som redan använder CGM kommer att tillåtas använda sitt vanliga CGM, men de kommer också att bli ombedda att bära en andra blindad studiesensor. Ämnen kommer att förses med vår kontaktinformation i händelse av att de har några frågor, funderingar eller frågor relaterade till CGM. Intensiv träning kan göra att sensorn lossnar på grund av svett eller rörelse av sensorn. Om CGM-sensorn faller av medan försökspersonen bär den, kommer försökspersonerna att uppmanas att återvända till HRU eller CSRU så att en ny sensor kan sättas in igen.

CGM består av en sensor som mäter glukosnivåer från den interstitiella vävnaden. Sensorn är steril och kommer i en oöppnad förpackning. Den har en plasttrådsliknande spets som placeras under huden och mäter kontinuerligt glukosnivåerna. En utbildad studiepersonal kommer att föra in den trådliknande CGM-spetsen under volontärens hud med hjälp av CGM-sensorinsättningssatsen. Varje sensor är endast för engångsbruk och för engångsbruk. FreeStyle Libre Pro kräver ingen kalibrering, vilket är fallet med andra CGM-enheter. Detta innebär att inga fingerstickor krävs för dess användning.

Borttagning av CGM: Efter 14 dagars användning av CGM kommer den att tas bort av en utbildad studiepersonal samma dag som försökspersonens skanning. För att ta bort sensorn dras det självhäftande plåstret försiktigt av från huden tillsammans med sensorn. Att ta bort sensorn är en smärtfri procedur. Sensorn kasseras efter användning.

MRSI-skanning och hyperglykemisk klämma: Deltagarna kommer att anlända till MRRC kl. 07.00 på morgonen för studien efter 8 timmars fasta över natten. Ett uringraviditetstest kommer att utföras på alla kvinnor i fertil ålder, och kvinnor som är gravida kommer att uteslutas. Efter IV-placeringar och baslinje blodinsamling, vid ~8 AM kommer alla T2DM-patienter att få insulininfusion för att hålla plasmaglukosnivåerna på ~100-110 mg/dl. När glukosnivåerna har stabiliserats kommer försökspersonerna att överföras till 4T-skannern för hyperglykemiklämman.

Försökspersonerna kommer att ligga på rygg i en 4,0 T helkroppsmagnet som är kopplad till en Bruker AVANCE-spektrometer (Bruker Instruments) med huvudet immobiliserat med skuminsatser ovanpå en radiofrekvenssond bestående av en 1H-spole, som tidigare beskrivits av vår grupp. En sjuksköterska med erfarenhet av att arbeta i MRS-miljö kommer att vara med ämnen hela tiden. Om patienter uttrycker obehag eller ångest och ber om att bli borttagna från skannern, kommer sessionen att avslutas omedelbart.

Efter den 45 minuter långa baslinjeskanningen kommer försökspersonerna att stanna kvar i skannern för kontinuerlig skanning under den hyperglykemiska klämman. En infusion av 20 % dextros med variabel hastighet för att bibehålla plasmaglukosnivåerna vid 220 mg/dL under 2 timmar. Glukosinfusionshastigheten kommer att justeras som svar på plasmaglukosnivåer som mäts var 5-10:e minut. Försökspersonerna kommer att kunna ta pauser vid behov under den 2 timmar långa hyperglykemiska klämman och MRS-skanningen. Under klämstudien kommer en serie hormoner att erhållas inklusive insulinnivåer, GLP1, leptin och fria fettsyror.

Neurokognitiv testning: Deltagarna kommer att genomgå en panel av kognitiva tester för att bedöma arbetsminne, inlärning och exekutiva funktioner; visuellt, verbalt och episodiskt minne; uppmärksamhet, informationsbehandling och reaktionstid; social och emotionell igenkänning, beslutsfattande och responskontroll (CANTAB Cognitive Research Software, Cambridge Cognition).

Specifikt mål 2: Att bedöma effekten som varaktigheten av diabetes har på reversibiliteten av hjärnans glukostransportkinetik, bedömd med 1H MRSI-skanning före och efter en 12-veckors intervention för att förbättra glykemisk kontroll

Hypotes: Deltagare med kortare varaktighet av diabetes (<5 år) kommer att ha större återställande av parametrar för glukostransport i hjärnan jämfört med T2DM-deltagare med längre varaktighet av diabetes (>5 år).

Försökspersoner: Försökspersoner från Mål 1 kommer att genomgå intensifiering av sin diabeteshantering under en period av 12 veckor och i slutet av interventionen kommer de att genomgå 1H MRSI-skanning för att mäta intracerebrala och plasmaglukosnivåer vid euglykemi och efter 2 timmars hyperglykemi med hjälp av klämteknik (målglukos 220 mg/dl) i occipitalområdet. (Figur 2)

Intensifiering av insulinregimen/näringsbesök:

Intensifieringen av diabeteskurerna kommer att hanteras av Dr. Sanchez Rangel, en fullt utbildad behandlande endokrinolog, och kommer att följa de allmänna strategierna som beskrivs i ståndpunktsförklaringen från American Diabetes Association och European Association for the Study of Diabetes. Alla deltagare kommer att få träning och kostrådgivning av Mary Savoye, en nutritionist och registrerad dietist med lång erfarenhet av att arbeta med individer med diabetes och fetma, och som har arbetat med Dr. Sanchez Rangel på hennes nuvarande pilot. Viktmålet kommer att vara att inte ha mer än 5 % viktförändring. Deltagarna kommer att ha regelbunden telefon och personlig kommunikation med läkare och nutritionist under loppet av den 12 veckor långa studien. Alla individer kommer att uppmanas att utföra SMBG minst 4 gånger om dagen (före frukost, lunch, middag och läggdags). De dagliga SMBG-posterna kommer att skickas till Dr. Sanchez Rangel varje vecka för granskning för att vägleda justering av insulinregimer. Målnivåerna för blodsocker kommer att vara mellan 80-130 mg/dl före måltid och mellan < 180 mg/dl vid sänggåendet. Individer som inte har uppnått glykemiska mål kommer att genomgå intensifiering av sin behandling. Under hela studien kommer individer att kontaktas via telefonsamtal, e-post eller genom ytterligare klinikbesök som anses nödvändiga för att upprätthålla glykemisk kontroll. Alla individer kommer att få utbildning angående upptäckt och korrekt hantering av hypoglykemi.

Kontinuerlig glukosövervakning (CGM): identisk med mål 1.

MRSI-skanning och hyperglykemisk klämma: Studiedesign kommer att vara identisk med mål 1

Neurokognitiv testning: Studiedesign kommer att vara identisk med Mål 1