Reversibilität des Glukosetransports und -stoffwechsels im Gehirn bei T2DM: eine Interventionsstudie

Spezifisches Ziel 1: Vergleich des Glukosetransports und -stoffwechsels im Gehirn bei alters-, BMI- und HbA1c-entsprechenden T2DM-Personen mit entweder langer Diabetesdauer oder kurzer Diabetesdauer unter Verwendung von 1H-MRSI des Gehirns während der hyperglykämischen Klemme

Hypothese: T2DM-Personen mit chronisch unkontrolliertem Diabetes haben niedrigere Gehirnglukosewerte im Vergleich zu T2DM-Personen mit kürzerer Diabetesdauer, die auf Alter, BMI und HbA1c abgestimmt sind.

Screening-Besuch: Die Freiwilligen werden in der Hospital Research Unit (HRU) des Yale New Haven Hospital (YNHH) oder der Church Street Research Unit (CSRU) des Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) mit Anamnese und Untersuchung untersucht. Bluttests werden für A1C, ALT, TSH, Hgb und Kreatinin gesammelt. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt, schwangere Frauen werden ausgeschlossen.

Kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM): Die Teilnehmer tragen 14 Tage vor den MRSI-Scansitzungen ein CGM (FreeStyle Libre Pro Glukoseüberwachungssystem), um ihre interstitiellen Blutzuckerwerte kontinuierlich zu überwachen. Da diese Daten verblindet sind, werden die Patienten darüber informiert, dass sie kein Ersatz für die Selbstkontrolle des Blutzuckers sind. Die Probanden sollten ihre normale Testroutine fortsetzen, während sie den Sensor tragen. Das CGM-Praktikum findet an der HRU oder CSRU statt. Diejenigen, die CGM nicht bereits in ihrer üblichen Pflege verwenden, werden von erfahrenem Studienpersonal in der richtigen Anwendung geschult. Patienten, die bereits CGM verwenden, dürfen ihr übliches CGM verwenden, sie werden jedoch auch gebeten, einen zweiten Sensor für die verblindete Studie zu tragen. Die Probanden erhalten unsere Kontaktinformationen für den Fall, dass sie Fragen, Bedenken oder Probleme im Zusammenhang mit dem CGM haben. Intensives Training kann dazu führen, dass sich der Sensor aufgrund von Schweiß oder Bewegung des Sensors lockert. Wenn der CGM-Sensor abfällt, während der Proband ihn trägt, werden die Probanden gebeten, zur HRU oder CSRU zurückzukehren, damit ein neuer Sensor wieder eingesetzt werden kann.

Das CGM besteht aus einem Sensor, der den Glukosespiegel aus dem interstitiellen Gewebe misst. Der Sensor ist steril und wird in einer ungeöffneten Verpackung geliefert. Es hat eine drahtähnliche Spitze aus Kunststoff, die unter der Haut platziert wird und kontinuierlich den Glukosespiegel misst. Ein geschulter Studienmitarbeiter führt die drahtartige CGM-Spitze unter Verwendung des CGM-Sensor-Einführungskits unter die Haut des Freiwilligen ein. Jeder Sensor ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt und wegwerfbar. Der FreeStyle Libre Pro erfordert keine Kalibrierung, wie es bei anderen CGM-Geräten der Fall ist. Das bedeutet, dass für seine Verwendung keine Fingerstiche erforderlich sind.

CGM-Entfernung: Nach 14 Tagen Tragen des CGM wird es von einem geschulten Studienmitarbeiter am selben Tag wie der Scan des Probanden entfernt. Zum Entfernen des Sensors wird das Klebepflaster zusammen mit dem Sensor vorsichtig von der Haut abgezogen. Das Entfernen des Sensors ist ein schmerzloses Verfahren. Der Sensor wird nach Gebrauch entsorgt.

MRSI-Scanning und hyperglykämische Klemme: Die Teilnehmer kommen am Morgen der Studie um 7:00 Uhr nach 8-stündigem Fasten über Nacht am MRRC an. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt, schwangere Frauen werden ausgeschlossen. Nach IV-Platzierungen und Blutentnahme zu Studienbeginn erhalten alle T2DM-Patienten um ca. 8 Uhr morgens eine Insulininfusion, um die Plasmaglukosespiegel bei ca. 100–110 mg/dl zu halten. Sobald sich der Glukosespiegel stabilisiert hat, werden die Probanden in den 4T-Scanner für die Hyperglykämie-Klemme überführt.

Die Probanden liegen auf dem Rücken in einem 4,0-T-Ganzkörpermagneten, der an ein Bruker AVANCE-Spektrometer (Bruker Instruments) angeschlossen ist, wobei der Kopf mit Schaumstoffeinlagen auf einer Hochfrequenzsonde immobilisiert ist, die aus einer 1H-Spule besteht, wie zuvor von unserer Gruppe beschrieben. Eine Krankenschwester, die Erfahrung mit der Arbeit in einer MRS-Umgebung hat, wird jederzeit bei den Probanden sein. Wenn Patienten Unbehagen oder Angst äußern und darum bitten, vom Scanner entfernt zu werden, wird die Sitzung sofort beendet.

Nach dem 45-minütigen Basisscan bleiben die Probanden während der hyperglykämischen Klemme für kontinuierliches Scannen im Scanner. Eine Infusion von 20 % Dextrose mit variabler Rate, um den Plasmaglukosespiegel 2 Stunden lang bei 220 mg/dL zu halten. Die Glukoseinfusionsraten werden in Reaktion auf die alle 5-10 Minuten gemessenen Plasmaglukosespiegel angepasst. Die Probanden können während der 2-stündigen hyperglykämischen Klemme und des MRS-Scans nach Bedarf Pausen einlegen. Während der Clamp-Studie wird eine Reihe von Hormonen erhalten, darunter Insulinspiegel, GLP1, Leptin und freie Fettsäuren.

Neurokognitive Tests: Die Teilnehmer werden einer Reihe von kognitiven Tests unterzogen, um das Arbeitsgedächtnis, das Lernen und die Exekutivfunktion zu bewerten. visuelles, verbales und episodisches Gedächtnis; Aufmerksamkeit, Informationsverarbeitung und Reaktionszeit; Sozial- und Emotionserkennung, Entscheidungsfindung und Reaktionskontrolle (CANTAB Cognitive Research Software, Cambridge Cognition).

Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Auswirkung, die die Diabetesdauer auf die Reversibilität der Kinetik des Glukosetransports im Gehirn hat, wie durch 1H-MRSI-Scanning vor und nach einer 12-wöchigen Intervention zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle beurteilt

Hypothese: Teilnehmer mit kürzerer Diabetesdauer (< 5 Jahre) werden eine größere Wiederherstellung der Glukosetransportparameter im Gehirn aufweisen als T2DM-Teilnehmer mit längerer Diabetesdauer (> 5 Jahre).

Probanden: Probanden aus Ziel 1 werden für einen Zeitraum von 12 Wochen einer Intensivierung ihres Diabetes-Managements unterzogen und am Ende der Intervention werden sie einem 1H-MRSI-Scan unterzogen, um die intrazerebralen und Plasmaglukosespiegel bei Euglykämie und nach 2 Stunden Hyperglykämie unter Verwendung von zu messen Clamp-Technik (Zielglukose 220 mg/dl) im Okzipitalbereich. (Figur 2)

Intensivierung der Insulintherapie/Ernährungsbesuch:

Die Intensivierung der Diabetestherapien wird von Dr. Sanchez Rangel, einem voll ausgebildeten behandelnden Endokrinologen, geleitet und den allgemeinen Strategien folgen, die in der Positionserklärung der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes dargelegt sind. Alle Teilnehmer erhalten Bewegungs- und Ernährungsberatung von Mary Savoye, einer Ernährungsberaterin und registrierten Ernährungsberaterin mit umfassender Erfahrung in der Arbeit mit Personen mit Diabetes und Fettleibigkeit, die mit Dr. Sanchez Rangel an ihrem aktuellen Pilotprojekt gearbeitet hat. Das Gewichtsziel wird sein, nicht mehr als 5% Gewichtsveränderung zu haben. Die Teilnehmer werden im Laufe der 12-wöchigen Studie regelmäßige telefonische und persönliche Gespräche mit Ärzten und Ernährungsberatern führen. Alle Personen werden gebeten, mindestens 4 Mal am Tag SMBG durchzuführen (vor dem Frühstück, Mittagessen, Abendessen und vor dem Schlafengehen). Die täglichen SMBG-Aufzeichnungen werden wöchentlich zur Überprüfung an Dr. Sanchez Rangel gesendet, um eine Anleitung zur Anpassung der Insulinbehandlungen zu geben. Der Ziel-Blutzuckerspiegel liegt zwischen 80-130 mg/dl vor den Mahlzeiten und zwischen < 180 mg/dl vor dem Schlafengehen. Personen, die die glykämischen Ziele nicht erreichen, werden einer Intensivierung ihres Regimes unterzogen. Während der gesamten Studie werden die Personen per Telefonanruf, E-Mail oder durch zusätzliche Klinikbesuche kontaktiert, wenn dies für die Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle als notwendig erachtet wird. Alle Personen erhalten Schulungen zur Erkennung und ordnungsgemäßen Behandlung von Hypoglykämien.

Kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM): Identisch mit Ziel 1.

MRSI-Scanning und hyperglykämische Klemme: Das Studiendesign ist identisch mit Ziel 1

Neurokognitive Tests: Das Studiendesign ist identisch mit Ziel 1