Reverzibilita transportu a metabolismu glukózy v mozku u T2DM: intervenční studie

Specifický cíl 1: Porovnat transport a metabolismus glukózy v mozku ve věku, BMI a HbA1c u jedinců s T2DM buď s dlouhým trváním diabetu, nebo s krátkým trváním diabetu pomocí mozkové 1H MRSI během hyperglykemického clampu

Hypotéza: Jedinci s T2DM s chronickým nekontrolovaným diabetem budou mít nižší hladiny glukózy v mozku ve srovnání s jedinci T2DM s kratším trváním diabetu s nižším věkem, BMI a HbA1c.

Screeningová návštěva: Dobrovolníci budou podrobeni screeningu v nemocnici Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) nebo Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church Street Research Unit (CSRU) s anamnézou a vyšetřením. Krevní testy budou odebrány na A1C, ALT, TSH, Hgb a kreatinin. Těhotenský test z moči bude proveden u všech žen ve fertilním věku a ženy, které jsou těhotné, budou vyloučeny.

Kontinuální monitorování glukózy (CGM): Účastníci budou mít na sobě po dobu 14 dní před relací skenování MRSI CGM (systém pro monitorování glukózy FreeStyle Libre Pro), aby nepřetržitě monitorovali hladinu glukózy v intersticiální krvi. Vzhledem k tomu, že tyto údaje jsou zaslepené, budou pacienti informováni, že se nejedná o náhradu za selfmonitoring glykémie. Subjekty by měly při nošení senzoru pokračovat ve své běžné testovací rutině. Umístění CGM bude probíhat na HRU nebo CSRU. Ti, kteří dosud nepoužívají CGM ve své obvyklé péči, budou vyškoleni v jeho správném používání zkušenými studijními pracovníky. Pacienti, kteří již CGM používají, budou moci používat své obvyklé CGM, budou však také požádáni, aby nosili druhý zaslepený senzor studie. Subjektům budou poskytnuty naše kontaktní údaje v případě, že budou mít jakékoli dotazy, obavy nebo problémy související s CGM. Intenzivní cvičení může způsobit uvolnění senzoru v důsledku pocení nebo pohybu senzoru. Pokud snímač CGM spadne, když jej subjekt nosí, budou subjekty požádány, aby se vrátily do HRU nebo CSRU, aby bylo možné znovu vložit nový snímač.

CGM se skládá ze senzoru, který měří hladiny glukózy z intersticiální tkáně. Senzor je sterilní a je dodáván v neotevřeném balení. Má plastový drátěný hrot, který je umístěn pod kůží a nepřetržitě měří hladinu glukózy. Vyškolený zaměstnanec studie vloží drátovitý hrot CGM pod kůži dobrovolníka pomocí sady pro vložení senzoru CGM. Každý senzor je pouze na jedno použití a na jedno použití. FreeStyle Libre Pro nevyžaduje žádnou kalibraci, jako je tomu u jiných CGM zařízení. To znamená, že pro jeho použití nejsou potřeba žádné tyčinky.

Odstranění CGM: Po 14 dnech nošení CGM bude odstraněno vyškoleným pracovníkem studie ve stejný den jako skenování subjektu. Pro odstranění senzoru se lepicí náplast jemně sloupne z kůže spolu se senzorem. Odstranění senzoru je bezbolestný postup. Senzor bude po použití zlikvidován.

Skenování MRSI a hyperglykemická svorka: Účastníci dorazí na MRRC v 7:00 ráno v den studie po 8hodinovém nočním hladovění. Těhotenský test z moči bude proveden u všech žen ve fertilním věku a ženy, které jsou těhotné, budou vyloučeny. Po IV umístěních a výchozím odběru krve dostanou v ~8:00 všichni jedinci s T2DM infuzi inzulínu, aby se udržely hladiny glukózy v plazmě na ~100-110 mg/dl. Jakmile jsou hladiny glukózy stabilizovány, budou subjekty přeneseny do 4T skeneru pro hyperglykemickou svorku.

Subjekty budou ležet na zádech v celotělovém magnetu 4,0 T propojeném se spektrometrem Bruker AVANCE (Bruker Instruments) s hlavou imobilizovanou pěnovými vložkami na vrcholu radiofrekvenční sondy sestávající z 1H cívky, jak bylo dříve popsáno naší skupinou. Sestra, která má zkušenosti s prací v prostředí MRS, bude se subjekty po celou dobu. Pokud pacienti vyjádří nepohodlí nebo úzkost a požádají o odstranění ze skeneru, relace bude okamžitě ukončena.

Po 45minutovém základním skenování zůstanou subjekty ve skeneru pro nepřetržité skenování během hyperglykemické svorky. Infuze 20% dextrózy proměnlivou rychlostí k udržení hladiny glukózy v plazmě na 220 mg/dl po dobu 2 hodin. Rychlost infuze glukózy bude upravena v reakci na hladiny glukózy v plazmě měřené každých 5-10 minut. Subjekty si budou moci dělat přestávky podle potřeby během 2hodinové hyperglykemické svorky a MRS skenu. Během svorkové studie bude získána řada hormonů včetně hladin inzulínu, GLP1, leptinu a volných mastných kyselin.

Neurokognitivní testování: Účastníci podstoupí panel kognitivních testů k posouzení pracovní paměti, učení a výkonných funkcí; vizuální, verbální a epizodická paměť; pozornost, zpracování informací a reakční doba; sociální rozpoznávání a rozpoznávání emocí, rozhodování a kontrola reakcí (software CANTAB Cognitive research, Cambridge Cognition).

Specifický cíl 2: Zhodnotit vliv trvání diabetu na reverzibilitu kinetiky transportu glukózy v mozku, jak bylo hodnoceno 1H MRSI skenováním před a po 12týdenní intervenci ke zlepšení kontroly glykémie

Hypotéza: Účastníci s kratší dobou trvání diabetu (<5 let) budou mít větší rozsah obnovy parametrů transportu glukózy v mozku ve srovnání s účastníky T2DM s delší dobou trvání diabetu (>5 let).

Subjekty: Subjekty z Cíle 1 podstoupí intenzifikaci léčby diabetu po dobu 12 týdnů a na konci intervence podstoupí 1H MRSI skenování k měření intracerebrálních a plazmatických hladin glukózy při euglykémii a po 2 hodinách hyperglykémie pomocí svorková technika (cílová glukóza 220 mg/dl) v okcipitální oblasti. (Obrázek 2)

Intenzifikace inzulinového režimu/výživa:

Intenzifikace diabetických režimů bude řízena Dr. Sanchez Rangel, plně vyškoleným ošetřujícím endokrinologem, a bude se řídit obecnými strategiemi nastíněnými v Stanovisku Americké diabetické asociace a Evropské asociace pro studium diabetu. Všichni účastníci obdrží cvičební a dietní poradenství od Mary Savoye, nutriční specialistky a registrované dietoložky s bohatými zkušenostmi s prací s diabetiky a obezitou, která spolupracovala s Dr. Sanchez Rangel na svém aktuálním pilotním projektu. Cílem hmotnosti bude mít ne více než 5% změnu hmotnosti. Účastníci budou mít v průběhu 12týdenní studie pravidelnou telefonickou a osobní komunikaci s MD a výživovým poradcem. Všichni jednotlivci budou požádáni, aby provedli SMBG alespoň 4krát denně (před snídaní, obědem, večeří a před spaním). Denní záznamy SMBG budou každý týden zasílány Dr. Sanchez Rangel k revizi, aby vedly k úpravě inzulínových režimů. Cílové hladiny glukózy v krvi budou mezi 80-130 mg/dl před jídlem a mezi < 180 mg/dl před spaním. Jedinci, kteří nedosahují cílových glykemických cílů, podstoupí intenzifikaci svého režimu. V průběhu studie budou jednotlivci kontaktováni prostřednictvím telefonního hovoru, e-mailu nebo prostřednictvím dalších návštěv kliniky, jak to bude považováno za nezbytné pro udržení kontroly glykémie. Všichni jednotlivci získají vzdělání ohledně detekce a správného řízení hypoglykémie.

Kontinuální monitorování glukózy (CGM): Totožné s cílem 1.

Skenování MRSI a hyperglykemická svorka: Návrh studie bude shodný s cílem 1

Neurokognitivní testování: Design studie bude shodný s cílem 1