Omkeerbaarheid van hersenglucosetransport en -metabolisme bij T2DM: een interventiestudie

Specifiek doel 1: Hersenglucosetransport en -metabolisme vergelijken in leeftijd, BMI en HbA1c-gematchte T2DM-individuen met hetzij langdurige diabetes hetzij korte diabetes met behulp van 1H MRSI van de hersenen tijdens hyperglycemische klemming

Hypothese: T2DM-individuen met chronische ongecontroleerde diabetes zullen lagere hersenglucosewaarden hebben in vergelijking met leeftijd, BMI en HbA1c-gematchte T2DM-individuen met een kortere diabetesduur.

Screeningsbezoek: Vrijwilligers worden gescreend in de Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) of Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church street Research Unit (CSRU) met een medische geschiedenis en examen. Er wordt bloed afgenomen voor A1C, ALT, TSH, Hgb en Creatinine. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt een urine-zwangerschapstest uitgevoerd en zwangere vrouwen worden uitgesloten.

Continue glucosemonitoring (CGM): Deelnemers dragen gedurende 14 dagen voorafgaand aan de MRSI-scansessies een CGM (FreeStyle Libre Pro glucosemonitoringsysteem) om continu hun interstitiële bloedglucosewaarden te controleren. Aangezien deze gegevens geblindeerd zijn, zullen patiënten worden geïnformeerd dat het geen vervanging is voor zelfcontrole van de bloedglucose. Proefpersonen moeten hun normale testroutine voortzetten terwijl ze de sensor dragen. CGM-plaatsing vindt plaats op de HRU of CSRU. Degenen die CGM nog niet in hun gebruikelijke zorg gebruiken, zullen door ervaren onderzoekspersoneel worden getraind in het juiste gebruik ervan. Patiënten die al CGM gebruiken, mogen hun gebruikelijke CGM gebruiken, maar ze zullen ook worden gevraagd om een ​​tweede geblindeerde onderzoekssensor te dragen. Onderwerpen krijgen onze contactgegevens voor het geval ze vragen, zorgen of problemen hebben met betrekking tot de CGM. Door intensief sporten kan de sensor losraken door zweet of beweging van de sensor. Als de CGM-sensor eraf valt terwijl de proefpersoon deze draagt, wordt de proefpersoon gevraagd terug te keren naar de HRU of CSRU zodat een nieuwe sensor opnieuw kan worden ingebracht.

De CGM bestaat uit een sensor die glucosewaarden meet uit het interstitiële weefsel. De sensor is steriel en wordt geleverd in een ongeopende verpakking. Het heeft een plastic draadachtige punt die onder de huid wordt geplaatst en continu de glucosespiegel meet. Een getrainde onderzoeksmedewerker zal de CGM-draadachtige tip onder de huid van de vrijwilliger inbrengen met behulp van de CGM-sensorinbrengkit. Elke sensor is uitsluitend voor eenmalig gebruik en wegwerpbaar. De FreeStyle Libre Pro hoeft niet te worden gekalibreerd, zoals bij andere CGM-apparaten wel het geval is. Dit betekent dat er geen vingerprikken nodig zijn voor het gebruik ervan.

CGM-verwijdering: Na 14 dagen dragen van de CGM, wordt deze op dezelfde dag als de scan van de proefpersoon verwijderd door een getrainde onderzoeksmedewerker. Om de sensor te verwijderen, wordt de pleister samen met de sensor voorzichtig van de huid losgetrokken. Het verwijderen van de sensor is een pijnloze procedure. De sensor wordt na gebruik weggegooid.

MRSI-scanning en hyperglycemische klem: deelnemers arriveren om 7 uur op de ochtend van het onderzoek bij MRRC na 8 uur 's nachts vasten. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt een urine-zwangerschapstest uitgevoerd en zwangere vrouwen worden uitgesloten. Na IV-plaatsingen en baseline bloedafname zullen alle T2DM-proefpersonen om ~8 uur een insuline-infuus krijgen om de plasmaglucosespiegels op ~100-110 mg/dl te houden. Zodra de glucosespiegels zijn gestabiliseerd, worden de proefpersonen overgebracht naar de 4T-scanner voor de hyperglycemieklem.

Onderwerpen zullen op hun rug liggen in een 4,0 T-magneet voor het hele lichaam die is gekoppeld aan een Bruker AVANCE-spectrometer (Bruker Instruments) met het hoofd geïmmobiliseerd met schuimrubberen inzetstukken bovenop een radiofrequente sonde bestaande uit een 1H-spoel, zoals eerder beschreven door onze groep. Een verpleegkundige die ervaring heeft met het werken in een MRS-omgeving zal te allen tijde bij de proefpersonen zijn. Als patiënten ongemak of angst uiten en vragen om van de scanner te worden verwijderd, wordt de sessie onmiddellijk beëindigd.

Na de basislijnscan van 45 minuten blijven proefpersonen in de scanner voor continu scannen tijdens de hyperglycemische klem. Een infusie van 20% dextrose met een variabele snelheid om de plasmaglucosespiegel gedurende 2 uur op 220 mg/dL te houden. De snelheid van de glucose-infusie zal worden aangepast in reactie op de plasmaglucosespiegels die elke 5-10 minuten worden gemeten. Proefpersonen kunnen naar behoefte pauzes nemen tijdens de hyperglycemische klem van 2 uur en de MRS-scan. Tijdens het klemonderzoek zal een reeks hormonen worden verkregen, waaronder insulineniveaus, GLP1, leptine en vrije vetzuren.

Neurocognitieve tests: deelnemers ondergaan een panel van cognitieve tests om het werkgeheugen, het leren en de executieve functie te beoordelen; visueel, verbaal en episodisch geheugen; aandacht, informatieverwerking en reactietijd; sociale en emotieherkenning, besluitvorming en responscontrole (CANTAB Cognitieve onderzoekssoftware, Cambridge Cognition).

Specifiek doel 2: Om de impact te beoordelen die de duur van diabetes heeft op de reversibiliteit van de kinetiek van glucosetransport in de hersenen zoals bepaald door 1H MRSI-scanning voor en na een interventie van 12 weken om de glykemische controle te verbeteren

Hypothese: Deelnemers met een kortere duur van diabetes (<5 jaar) zullen een groter herstel van hersenglucosetransportparameters hebben in vergelijking met T2DM-deelnemers met een langere duur van diabetes (>5 jaar).

Proefpersonen: Proefpersonen uit Aim 1 zullen gedurende een periode van 12 weken een intensivering van hun diabetesbehandeling ondergaan en aan het einde van de interventie zullen ze een 1H MRSI-scan ondergaan om intracerebrale en plasmaglucosespiegels te meten bij euglycemie en na 2 uur hyperglycemie met behulp van de clamp-techniek (doelglucose 220 mg/dl) in de occipitale regio. (Figuur 2)

Intensivering van het insulineregime/voedingsbezoek:

De intensivering van de diabetesregimes zal worden beheerd door Dr. Sanchez Rangel, een volledig opgeleide behandelend endocrinoloog, en zal de algemene strategieën volgen die zijn uiteengezet in de Position Statement van de American Diabetes Association en de European Association for the Study of Diabetes. Alle deelnemers krijgen bewegings- en voedingsadvies van Mary Savoye, een voedingsdeskundige en geregistreerde diëtiste met uitgebreide ervaring in het werken met mensen met diabetes en obesitas, en die met Dr. Sanchez Rangel heeft gewerkt aan haar huidige pilot. Het gewichtsdoel zal zijn om niet meer dan 5% gewichtsverandering te hebben. Gedurende de 12 weken durende studie zullen de deelnemers regelmatig telefonisch en persoonlijk contact hebben met de arts en de voedingsdeskundige. Alle individuen zullen worden gevraagd om SMBG minstens 4 keer per dag uit te voeren (vóór ontbijt, lunch, diner en bedtijd). De dagelijkse SMBG-gegevens worden wekelijks naar Dr. Sanchez Rangel gestuurd ter beoordeling om de aanpassing van insulineregimes te begeleiden. De beoogde bloedglucosewaarden zullen tussen 80-130 mg/dl zijn vóór de maaltijd en tussen <180 mg/dl voor het slapen gaan. Personen die hun glykemische streefwaarden niet halen, zullen een intensivering van hun regime ondergaan. Gedurende de hele studie zullen individuen gecontacteerd worden via telefoongesprek, e-mail of via aanvullende kliniekbezoeken als dit nodig wordt geacht voor het handhaven van de glykemische controle. Alle personen krijgen onderwijs over de detectie en het juiste beheer van hypoglykemie.

Continue glucosemonitoring (CGM): Identiek aan doel 1.

MRSI-scanning en hyperglycemische klem: studieontwerp zal identiek zijn aan doel 1

Neurocognitieve tests: het onderzoeksontwerp zal identiek zijn aan doel 1