Reversibilitet av hjerneglukosetransport og metabolisme i T2DM: en intervensjonsstudie

Spesifikt mål 1: Å sammenligne hjerneglukosetransport og metabolisme i alder, BMI og HbA1c-matchede T2DM-individer med enten langvarig diabetes eller kortvarig diabetes ved bruk av hjerne 1H MRSI under hyperglykemisk klemme

Hypotese: T2DM-individer med kronisk ukontrollert diabetes vil ha lavere hjerneglukosenivå sammenlignet med alder, BMI og HbA1c-matchede T2DM-individer med kortere varighet av diabetes.

Screeningbesøk: Frivillige vil bli screenet ved Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) eller Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church Street Research Unit (CSRU) med en medisinsk historie og eksamen. Det vil bli tatt blodprøver for A1C, ALT, TSH, Hgb og kreatinin. En uringraviditetstest vil bli utført på alle kvinner i fertil alder, og kvinner som er gravide vil bli ekskludert.

Kontinuerlig glukoseovervåking (CGM): Deltakerne vil i 14 dager før MRSI-skanningsøktene ha på seg en CGM (FreeStyle Libre Pro glukoseovervåkingssystem) for kontinuerlig å overvåke deres interstitielle blodsukkernivåer. Gitt at disse dataene er blindet, vil pasienter bli informert om at de ikke er en erstatning for egenkontroll av blodsukker. Forsøkspersonene bør fortsette sin normale testrutine mens de har på seg sensoren. CGM-plassering vil finne sted ved HRU eller CSRU. De som ikke allerede bruker CGM i sin vanlige omsorg vil bli opplært i riktig bruk av erfarne studiepersonell. Pasienter som allerede bruker CGM vil få lov til å bruke sin vanlige CGM, men de vil også bli bedt om å bruke en ekstra blindet studiesensor. Forsøkspersoner vil bli gitt vår kontaktinformasjon i tilfelle de har spørsmål, bekymringer eller problemer knyttet til CGM. Intens trening kan føre til at sensoren løsner på grunn av svette eller bevegelse av sensoren. Hvis CGM-sensoren faller av mens personen har den på seg, vil forsøkspersonene bli bedt om å gå tilbake til HRU eller CSRU slik at en ny sensor kan settes inn igjen.

CGM består av en sensor som måler glukosenivåer fra det interstitielle vevet. Sensoren er steril og kommer i uåpnet pakke. Den har en plasttrådlignende spiss som er plassert under huden og måler kontinuerlig glukosenivåene. En opplært studiepersonell vil sette inn den trådlignende CGM-tuppen under den frivilliges hud ved bruk av CGM-sensorinnføringssettet. Hver sensor er kun til engangsbruk og til engangsbruk. FreeStyle Libre Pro krever ingen kalibrering, slik tilfellet er med andre CGM-enheter. Dette betyr at det ikke kreves fingerstikker for bruk.

CGM-fjerning: Etter 14 dager med bruk av CGM, vil den bli fjernet av en opplært studiemedarbeider samme dag som forsøkspersonens skanning. For å fjerne sensoren, vil den selvklebende lappen trekkes forsiktig av huden, sammen med sensoren. Fjerning av sensoren er en smertefri prosedyre. Sensoren vil bli kassert etter bruk.

MRSI-skanning og hyperglykemisk klemme: Deltakerne vil ankomme MRRC kl. 07.00 om morgenen etter studien etter en 8 timers faste over natten. En uringraviditetstest vil bli utført på alle kvinner i fertil alder, og kvinner som er gravide vil bli ekskludert. Etter IV-plasseringer og baseline blodprøvetaking vil alle T2DM-pasienter kl. 08.00 få insulininfusjon for å holde plasmaglukosenivåene på ~100-110 mg/dl. Når glukosenivåene er stabilisert, vil forsøkspersonene overføres til 4T-skanneren for hyperglykemiklemmen.

Forsøkspersonene vil ligge på rygg i en 4,0 T helkroppsmagnet koblet til et Bruker AVANCE-spektrometer (Bruker Instruments) med hodet immobilisert med skuminnsatser på toppen av en radiofrekvensprobe bestående av en 1H-spole, som tidligere beskrevet av vår gruppe. En sykepleier med erfaring fra å jobbe i et MRS-miljø vil være med fag til enhver tid. Hvis pasienter uttrykker ubehag eller angst og ber om å bli fjernet fra skanneren, vil økten bli avsluttet umiddelbart.

Etter den 45-minutters grunnlinjeskanningen vil forsøkspersonene forbli i skanneren for kontinuerlig skanning under den hyperglykemiske klemmen. En infusjon av 20 % dekstrose med variabel hastighet for å opprettholde plasmaglukosenivåer på 220 mg/dL i 2 timer. Glukoseinfusjonshastigheter vil bli justert som svar på plasmaglukosenivåer målt hvert 5.-10. minutt. Forsøkspersonene vil kunne ta pauser etter behov i løpet av 2 timers hyperglykemisk klemme og MRS-skanning. I løpet av klemmestudien vil en rekke hormoner bli oppnådd, inkludert insulinnivåer, GLP1, leptin og frie fettsyrer.

Nevrokognitiv testing: Deltakerne vil gjennomgå et panel med kognitiv testing for å vurdere arbeidsminne, læring og eksekutiv funksjon; visuelt, verbalt og episodisk minne; oppmerksomhet, informasjonsbehandling og reaksjonstid; sosial og emosjonsgjenkjenning, beslutningstaking og responskontroll (CANTAB Cognitive Research Software, Cambridge Cognition).

Spesifikt mål 2: Å vurdere innvirkningen som varigheten av diabetes har på reversibiliteten av hjernens glukosetransportkinetikk, vurdert ved 1H MRSI-skanning før og etter en 12-ukers intervensjon for å forbedre glykemisk kontroll

Hypotese: Deltakere med kortere varighet av diabetes (<5 år) vil ha større grad av gjenoppretting av glukosetransportparametre i hjernen sammenlignet med T2DM-deltakere med lengre varighet av diabetes (>5 år).

Forsøkspersoner: Forsøkspersoner fra Mål 1 vil gjennomgå intensivering av diabetesbehandlingen i en periode på 12 uker, og ved slutten av intervensjonen vil de gjennomgå 1H MRSI-skanning for å måle intracerebrale og plasmaglukosenivåer ved euglykemi og etter 2 timer med hyperglykemi ved hjelp av klemmeteknikk (målglukose 220 mg/dl) i occipital-regionen. (Figur 2)

Intensivering av insulinkur/ernæringsbesøk:

Intensiveringen av diabetesregimene vil bli administrert av Dr. Sanchez Rangel, en fullt utdannet behandlende endokrinolog, og vil følge de generelle strategiene som er skissert i posisjonserklæringen til American Diabetes Association og European Association for the Study of Diabetes. Alle deltakerne vil motta trening og kostholdsveiledning fra Mary Savoye, en ernæringsfysiolog og registrert kostholdsekspert med lang erfaring med arbeid med personer med diabetes og fedme, og som har jobbet med Dr. Sanchez Rangel på hennes nåværende pilot. Vektmålet vil være å ikke ha mer enn 5 % vektendring. Deltakerne vil ha regelmessig telefon og personlig kommunikasjon med lege og ernæringsfysiolog i løpet av den 12-ukers studien. Alle individer vil bli bedt om å utføre SMBG minst 4 ganger om dagen (før frokost, lunsj, middag og leggetid). De daglige SMBG-postene vil bli sendt til Dr. Sanchez Rangel ukentlig for gjennomgang for å veilede justering av insulinregimer. Mål blodsukkernivåer vil være mellom 80-130 mg/dl før måltider og mellom < 180 mg/dl ved sengetid. Personer som ikke når glykemiske mål vil gjennomgå intensivering av kuren. Gjennom hele studien vil enkeltpersoner bli kontaktet via telefon, e-post eller gjennom ytterligere klinikkbesøk som anses nødvendig for opprettholdelse av glykemisk kontroll. Alle individer vil motta opplæring om påvisning og riktig behandling av hypoglykemi.

Kontinuerlig glukoseovervåking (CGM): identisk med mål 1.

MRSI-skanning og hyperglykemisk klemme: Studiedesign vil være identisk med mål 1

Nevrokognitiv testing: Studiedesign vil være identisk med mål 1