Reversibilidad del transporte y metabolismo de la glucosa cerebral en la DM2: un estudio de intervención

Objetivo específico 1: comparar el transporte y el metabolismo de la glucosa en el cerebro en función de la edad, el IMC y la HbA1c de individuos con DM2 con diabetes de larga duración o de corta duración utilizando 1H MRSI cerebral durante el pinzamiento hiperglucémico

Hipótesis: las personas con DM2 con diabetes crónica no controlada tendrán niveles de glucosa cerebral más bajos en comparación con la edad, el IMC y la HbA1c de las personas con DM2 con una duración más corta de la diabetes.

Visita de evaluación: los voluntarios serán evaluados en la Unidad de Investigación del Hospital (HRU) del Yale New Haven Hospital (YNHH) o en la Unidad de Investigación de Church Street (CSRU) del Centro de Investigación Clínica de Yale (YCCI) con un historial médico y un examen. Se tomarán análisis de sangre para A1C, ALT, TSH, Hgb y creatinina. Se realizará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres en edad fértil y se excluirá a las mujeres embarazadas.

Monitoreo continuo de glucosa (CGM): los participantes usarán durante 14 días antes de las sesiones de escaneo de MRSI un CGM (sistema de monitoreo de glucosa FreeStyle Libre Pro) para monitorear continuamente sus niveles de glucosa en sangre intersticial. Dado que estos datos son ciegos, se informará a los pacientes que no es un reemplazo para el autocontrol de la glucosa en sangre. Los sujetos deben continuar con su rutina de prueba normal mientras usan el sensor. La colocación de CGM se llevará a cabo en la HRU o CSRU. Aquellos que aún no utilicen CGM en su atención habitual serán capacitados en su uso adecuado por parte del personal del estudio con experiencia. Los pacientes que ya usan CGM podrán usar su CGM habitual, sin embargo, también se les pedirá que usen un segundo sensor de estudio ciego. Los sujetos recibirán nuestra información de contacto en caso de que tengan alguna pregunta, inquietud o problema relacionado con el CGM. El ejercicio intenso puede hacer que el sensor se afloje debido al sudor o al movimiento del sensor. Si el sensor CGM se cae mientras el sujeto lo lleva puesto, se le pedirá a los sujetos que regresen a la HRU o CSRU para que se pueda volver a insertar un nuevo sensor.

El CGM consta de un sensor que mide los niveles de glucosa del tejido intersticial. El sensor es estéril y viene en un paquete sin abrir. Tiene una punta de plástico similar a un alambre que se coloca debajo de la piel y mide continuamente los niveles de glucosa. Un miembro capacitado del personal del estudio insertará la punta de alambre CGM debajo de la piel del voluntario con el uso del kit de inserción del sensor CGM. Cada sensor es de un solo uso y desechable. El FreeStyle Libre Pro no requiere ninguna calibración, como es el caso de otros dispositivos CGM. Esto significa que no se requieren pinchazos en los dedos para su uso.

Retiro del MCG: Después de 14 días de usar el MCG, un miembro capacitado del personal del estudio lo quitará el mismo día que se realiza la exploración del sujeto. Para retirar el sensor, el parche adhesivo se despegará suavemente de la piel, junto con el sensor. La extracción del sensor es un procedimiento indoloro. El sensor se desechará después de su uso.

Escaneo MRSI y abrazadera hiperglucémica: los participantes llegarán a MRRC a las 7 a. m. de la mañana del estudio después de un ayuno nocturno de 8 horas. Se realizará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres en edad fértil y se excluirá a las mujeres embarazadas. Luego de las colocaciones IV y la recolección de sangre inicial, a las ~8 a. m. todos los sujetos con DM2 recibirán una infusión de insulina para mantener los niveles de glucosa en plasma entre ~100 y 110 mg/dl. Una vez que se estabilizan los niveles de glucosa, los sujetos serán transferidos al escáner 4T para la pinza de hiperglucemia.

Los sujetos se acostarán en posición supina en un imán de cuerpo entero de 4,0 T conectado a un espectrómetro Bruker AVANCE (Bruker Instruments) con la cabeza inmovilizada con inserciones de espuma en la parte superior de una sonda de radiofrecuencia que consta de una bobina 1H, como se describió anteriormente por nuestro grupo. Una enfermera con experiencia trabajando en un entorno MRS estará con los sujetos en todo momento. Si los pacientes expresan incomodidad o ansiedad y piden que se les quite el escáner, la sesión se dará por terminada de inmediato.

Después de la exploración de referencia de 45 minutos, los sujetos permanecerán en el escáner para exploración continua durante el pinzamiento hiperglucémico. Una infusión de dextrosa al 20% a velocidad variable para mantener los niveles de glucosa plasmática en 220 mg/dl durante 2 horas. Las tasas de infusión de glucosa se ajustarán en respuesta a los niveles de glucosa en plasma medidos cada 5 a 10 minutos. Los sujetos podrán tomar descansos según sea necesario durante las 2 horas de pinzamiento hiperglucémico y exploración MRS. Durante el estudio del clamp se obtendrán una serie de hormonas entre las que se encuentran los niveles de insulina, GLP1, leptina y ácidos grasos libres.

Pruebas neurocognitivas: los participantes se someterán a un panel de pruebas cognitivas para evaluar la memoria de trabajo, el aprendizaje y la función ejecutiva; memoria visual, verbal y episódica; atención, procesamiento de la información y tiempo de reacción; reconocimiento social y de emociones, toma de decisiones y control de respuestas (software de investigación cognitiva CANTAB, Cambridge Cognition).

Objetivo específico 2: Evaluar el impacto que tiene la duración de la diabetes en la reversibilidad de la cinética de transporte de glucosa en el cerebro según lo evaluado por exploración 1H MRSI antes y después de una intervención de 12 semanas para mejorar el control glucémico

Hipótesis: Los participantes con una duración más corta de la diabetes (<5 años) tendrán una mayor magnitud de restauración de los parámetros de transporte de glucosa cerebral en comparación con los participantes con DM2 con una duración más prolongada de la diabetes (>5 años).

Sujetos: Los sujetos del Objetivo 1 se someterán a una intensificación de su control de la diabetes durante un período de 12 semanas y al final de la intervención se someterán a una exploración 1H MRSI para medir los niveles de glucosa intracerebral y plasmática en la euglucemia y después de 2 horas de hiperglucemia utilizando el técnica de pinzamiento (glucosa objetivo 220 mg/dl) en la región occipital. (Figura 2)

Intensificación del régimen de insulina/Visita de nutrición:

La intensificación de los regímenes de diabetes estará a cargo del Dr. Sánchez Rangel, un endocrinólogo asistente completamente capacitado, y seguirá las estrategias generales descritas en la Declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. Todos los participantes recibirán asesoramiento dietético y sobre ejercicio de Mary Savoye, nutricionista y dietista registrada con amplia experiencia en el trabajo con personas con diabetes y obesidad, y que ha trabajado con el Dr. Sánchez Rangel en su programa piloto actual. El objetivo de peso será no tener más del 5% de cambio de peso. Los participantes tendrán comunicación telefónica regular y en persona con el médico y el nutricionista durante el transcurso del estudio de 12 semanas. Se les pedirá a todas las personas que realicen SMBG al menos 4 veces al día (antes del desayuno, el almuerzo, la cena y la hora de acostarse). Los registros diarios de SMBG se enviarán semanalmente al Dr. Sánchez Rangel para que los revise y guíe el ajuste de los regímenes de insulina. Los niveles de glucosa en sangre objetivo estarán entre 80 y 130 mg/dl antes de las comidas y entre < 180 mg/dl a la hora de acostarse. Las personas que no alcancen los objetivos glucémicos ideales se someterán a una intensificación de su régimen. A lo largo del estudio, se contactará a las personas por teléfono, correo electrónico o mediante visitas clínicas adicionales según se considere necesario para mantener el control glucémico. Todas las personas recibirán educación sobre la detección y el manejo adecuado de la hipoglucemia.

Monitoreo Continuo de Glucosa (CGM): Idéntico al Objetivo 1.

Escaneo MRSI y abrazadera hiperglucémica: el diseño del estudio será idéntico al Objetivo 1

Pruebas neurocognitivas: el diseño del estudio será idéntico al Objetivo 1