Reversibilitet af hjerneglukosetransport og metabolisme i T2DM: en interventionsundersøgelse

Specifikt mål 1: At sammenligne hjerneglukosetransport og metabolisme i alder, BMI og HbA1c-matchede T2DM-individer med enten langvarig diabetes eller kortvarig diabetes ved hjælp af hjerne 1H MRSI under hyperglykæmisk klemme

Hypotese: T2DM-individer med kronisk ukontrolleret diabetes vil have lavere hjerneglukoseniveauer sammenlignet med alder, BMI og HbA1c-matchede T2DM-individer med kortere varighed af diabetes.

Screeningbesøg: Frivillige vil blive screenet på Yale New Haven Hospital (YNHH) Hospital Research Unit (HRU) eller Yale Center for Clinical Investigation (YCCI) Church Street Research Unit (CSRU) med en medicinsk historie og eksamen. Der vil blive taget blodprøver for A1C, ALT, TSH, Hgb og kreatinin. Der vil blive udført en uringraviditetstest på alle kvinder i den fødedygtige alder, og kvinder, der er gravide, vil blive udelukket.

Kontinuerlig glukosemonitorering (CGM): Deltagerne vil i 14 dage før MRSI-scanningssessionerne bære en CGM (FreeStyle Libre Pro glukoseovervågningssystem) for kontinuerligt at overvåge deres interstitielle blodsukkerniveauer. Da disse data er blindet, vil patienterne blive informeret om, at det ikke er en erstatning for egenkontrol af blodsukker. Forsøgspersoner bør fortsætte deres normale testrutine, mens de bærer sensoren. CGM-placering vil finde sted på HRU eller CSRU. De, der ikke allerede bruger CGM i deres sædvanlige pleje, vil blive trænet i korrekt brug af erfarne undersøgelsespersonale. Patienter, der allerede bruger CGM, vil få lov til at bruge deres sædvanlige CGM, men de vil også blive bedt om at bære en anden blindet undersøgelsessensor. Emner vil blive forsynet med vores kontaktoplysninger i tilfælde af, at de har spørgsmål, bekymringer eller problemer relateret til CGM. Intens træning kan få sensoren til at løsne sig på grund af sved eller bevægelse af sensoren. Hvis CGM-sensoren falder af, mens forsøgspersonen har den på, vil forsøgspersoner blive bedt om at vende tilbage til HRU eller CSRU, så en ny sensor kan genindsættes.

CGM består af en sensor, der måler glukoseniveauer fra det interstitielle væv. Sensoren er steril og leveres i uåbnet emballage. Den har en plastiktrådslignende spids, der placeres under huden og løbende måler glukoseniveauerne. En uddannet studiemedarbejder vil indsætte den CGM-trådlignende spids under den frivilliges hud ved brug af CGM-sensorindsættelsessættet. Hver sensor er kun til engangsbrug og til engangsbrug. FreeStyle Libre Pro kræver ingen kalibrering, som det er tilfældet med andre CGM-enheder. Det betyder, at der ikke kræves fingerpinde til brugen.

CGM-fjernelse: Efter 14 dages brug af CGM, vil den blive fjernet af en uddannet studiemedarbejder samme dag som forsøgspersonens scanning. For at fjerne sensoren vil det klæbende plaster forsigtigt blive pillet af huden sammen med sensoren. Fjernelse af sensoren er en smertefri procedure. Sensoren vil blive kasseret efter brug.

MRSI-scanning og hyperglykæmisk klemme: Deltagerne ankommer til MRRC kl. 7.00 om morgenen efter undersøgelsen efter en 8 timers faste natten over. Der vil blive udført en uringraviditetstest på alle kvinder i den fødedygtige alder, og kvinder, der er gravide, vil blive udelukket. Efter IV-placeringer og baseline-blodopsamling vil alle T2DM-personer kl. 8 om morgenen modtage insulininfusion for at holde plasmaglukoseniveauet på ~100-110 mg/dl. Når glukoseniveauet er stabiliseret, overføres forsøgspersonerne til 4T-scanneren til hyperglykæmiklemmen.

Forsøgspersonerne vil ligge på ryggen i en 4,0 T helkropsmagnet forbundet med et Bruker AVANCE-spektrometer (Bruker Instruments) med hovedet immobiliseret med skumindsatser oven på en radiofrekvenssonde bestående af en 1H-spole, som tidligere beskrevet af vores gruppe. En sygeplejerske med erfaring i at arbejde i et MRS-miljø vil til enhver tid være med fag. Hvis patienter udtrykker ubehag eller angst og beder om at blive fjernet fra scanneren, afbrydes sessionen øjeblikkeligt.

Efter den 45-minutters baseline-scanning forbliver forsøgspersonerne i scanneren til kontinuerlig scanning under den hyperglykæmiske klemme. En infusion af 20 % dextrose med variabel hastighed for at opretholde plasmaglucoseniveauer på 220 mg/dL i 2 timer. Glukoseinfusionshastigheder vil blive justeret som reaktion på plasmaglukoseniveauer målt hvert 5.-10. minut. Forsøgspersonerne vil være i stand til at holde pauser efter behov i løbet af 2 timers hyperglykæmisk klemme og MRS-scanning. Under clamp-studiet vil en række hormoner blive opnået, herunder insulinniveauer, GLP1, leptin og frie fedtsyrer.

Neurokognitiv testning: Deltagerne vil gennemgå et panel af kognitive tests for at vurdere arbejdshukommelse, indlæring og eksekutiv funktion; visuel, verbal og episodisk hukommelse; opmærksomhed, informationsbehandling og reaktionstid; social og følelsesmæssig genkendelse, beslutningstagning og responskontrol (CANTAB Cognitive Research software, Cambridge Cognition).

Specifikt mål 2: At vurdere den indvirkning, som varigheden af ​​diabetes har på reversibiliteten af ​​hjernens glukosetransportkinetik som vurderet ved 1H MRSI-scanning før og efter en 12-ugers intervention for at forbedre glykæmisk kontrol

Hypotese: Deltagere med kortere varighed af diabetes (<5 år) vil have større omfang af genoprettelse af hjerneglukosetransportparametre sammenlignet med T2DM-deltagere med længere varighed af diabetes (>5 år).

Forsøgspersoner: Forsøgspersoner fra Mål 1 vil gennemgå intensivering af deres diabetesbehandling i en periode på 12 uger, og ved slutningen af ​​interventionen vil de gennemgå 1H MRSI-scanning for at måle intracerebrale og plasmaglukoseniveauer ved euglykæmi og efter 2 timers hyperglykæmi ved hjælp af klemmeteknik (målglukose 220 mg/dl) i den occipitale region. (Figur 2)

Intensivering af insulinkur/ernæringsbesøg:

Intensiveringen af ​​diabeteskurene vil blive styret af Dr. Sanchez Rangel, en fuldt uddannet behandlende endokrinolog, og vil følge de generelle strategier, der er skitseret i holdningserklæringen fra American Diabetes Association og European Association for the Study of Diabetes. Alle deltagere vil modtage motion og kostvejledning fra Mary Savoye, en ernæringsekspert og registreret diætist med stor erfaring med at arbejde med personer med diabetes og fedme, og som har arbejdet sammen med Dr. Sanchez Rangel på hendes nuværende pilot. Vægtmålet vil være ikke at have mere end 5 % vægtændring. Deltagerne vil have regelmæssig telefonisk og personlig kommunikation med læger og ernæringseksperter i løbet af den 12-ugers undersøgelse. Alle personer vil blive bedt om at udføre SMBG mindst 4 gange om dagen (før morgenmad, frokost, middag og sengetid). De daglige SMBG-registre vil blive sendt til Dr. Sanchez Rangel ugentligt til gennemgang for at vejlede justering af insulinregimer. Målniveauet for blodsukker vil være mellem 80-130 mg/dl før måltider og mellem < 180 mg/dl ved sengetid. Personer, der ikke er i mål med glykæmiske mål, vil gennemgå intensivering af deres regime. Under hele undersøgelsen vil enkeltpersoner blive kontaktet via telefonopkald, e-mail eller gennem yderligere klinikbesøg, som det skønnes nødvendigt for at opretholde den glykæmiske kontrol. Alle individer vil modtage undervisning i påvisning og korrekt behandling af hypoglykæmi.

Kontinuerlig glukoseovervågning (CGM): identisk med mål 1.

MRSI-scanning og hyperglykæmisk klemme: Undersøgelsesdesign vil være identisk med mål 1

Neurokognitiv testning: Undersøgelsesdesign vil være identisk med mål 1