卡博替尼和阿比特龙联合检查点抑制剂免疫疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌（CABIOS 试验）

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的激素敏感性前列腺腺癌。
• 必须在胸部、腹部和骨盆的 CT 或 MRI 或锝骨扫描上有转移性疾病的证据。 可能有任何类型或位置的转移（骨、淋巴结、内脏）。 初始主要治疗后可能有复发性转移性疾病或新发转移性疾病。 转移性疾病不必通过活检来证实。
• 在参加研究之前，可能已经接受了 ≤ 12 周的转移性激素敏感性前列腺癌雄激素剥夺疗法 (ADT)（GnRHR 激动剂，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组瑞林；GnRHR 拮抗剂，例如地加瑞克或 relugolix）。 允许对局限性前列腺癌进行先前的 ADT。
• 允许先前针对骨转移的姑息性放射治疗（必须在入组前 ≥ 14 天完成）或任何其他放射治疗（必须在入组前 ≥ 28 天完成）。 允许对局限性前列腺癌进行事先确定性放射治疗。
• 如果患者接受过双侧睾丸切除术，则必须在研究入组前 12 周内发生。
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500 K/cumm，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 白细胞计数 ≥ 2,500 K/cumm
  • 血小板 ≥ 100,000 K/cumm 无输血
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/DL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x IULN（对于吉尔伯特病患者 ≤ 3.0 x IULN）
  • AST(SGOT)、ALT(SGPT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3.0 x IULN； ALP ≤ 5.0 x IULN 并有骨转移记录
  • 血清肌酐 ≤ 2.0 x IULN 或 Cockcroft-Gault 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL
  • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol))，或 24 小时尿蛋白 ≤1g
  • PT/INR 或 PTT < 1.3 x IULN
• 研究药物开始时血清睾酮水平≤ 50 ng/mL 的去势睾酮水平，在整个研究过程中持续进行 ADT，除非事先进行双侧睾丸切除术。
• 通过 Fridericia 公式计算的校正 QT 间期 (QTcF) ≤ 500 ms（通过 ECG）
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。

排除标准：

• 神经内分泌/小细胞前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌的任何证据，定义为尽管雄激素耗竭治疗 (ADT) 仍会出现疾病进展，通过至少 2 个连续值测量的血清 PSA 水平持续升高，或由研究者评估的疾病的临床或影像学进展。
• 先前接触过第二代雄激素受体抑制剂（例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺）。
• 之前接触过 CYP17 抑制剂（例如 阿比特龙）
• 没有强细胞色素 P450 (CYP) 3A4 诱导剂或抑制剂的慢性伴随治疗。 如果患者正在服用此类药物并且可以安全停药，则可能在 5 个半衰期内未接受过强 CYP3A4 诱导剂/抑制剂。
• 先前对前列腺癌进行全身化疗（针对局部或转移性疾病）。 患者可能在研究药物开始前接受雄激素剥夺疗法 (ADT) < 12 周；在研究治疗的首剂给药前 4 周内未进行其他细胞毒性、生物制剂或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
• 先前使用检查点抑制剂或其他免疫疗法（例如，抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA4）进行治疗。
• 先前使用卡博替尼治疗。
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 无法吞咽药片。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 在研究治疗开始后的 14 个日历日内存在需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 < 10 mg 每日强的松当量。
• 在研究治疗药物首次给药时出现任何其他活动性恶性肿瘤，或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌。
• 目前正在接受任何其他调查代理人。

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据适用的当地指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少一周，且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。
• 患有已知脑转移或颅脑硬膜外疾病的患者，除非接受过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后研究治疗药物首次给药前稳定至少 4 周，或研究治疗药物首次给药前至少稳定 4 周大手术后（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。
• 归因于与卡博替尼、纳武单抗或阿比特龙或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 不受控制的重大并发疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

    • 研究治疗首次给药前六个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

      • 如果稳定、无症状并且在研究治疗的首次给药前接受抗凝治疗至少 1 周，则允许在六个月内诊断为偶发性、亚段性 PE 或 DVT 的受试者。

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
    • 首次给药前六个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

注意：第一次给药前必须确认腹内脓肿完全愈合。

• 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
• 病变侵犯或包裹任何主要血管。

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。

  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。

    • 活动性乙型或丙型肝炎；活跃的艾滋病毒。 如果患者符合所有其他标准，并且在与 PI 和药物制造商（BMS 和 Exelixis）讨论后使用以下标准进行治疗，则可以考虑患有控制良好的 HIV 或乙型或丙型肝炎，或接受过丙型肝炎治愈性治疗的患者指南：https://www.fda.gov/media/121319/download
    • 器官同种异体移植的历史。
    • 研究治疗首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术切除或脑转移活检）。 在研究治疗给药前 10 天内进行过小手术（基线活检除外，其必须在首次给药前至少 6 天发生）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件。