Cabozantinib en Abiraterone met Checkpoint-remmer Immunotherapie bij gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (CABIOS-onderzoek)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd hormoongevoelig prostaatadenocarcinoom.
• Moet bewijs hebben van uitgezaaide ziekte op CT of MRI van de borst, buik en bekken, of technetium-botscan. Kan elk type of locatie van metastasen hebben (bot, lymfeklier, visceraal). Mogelijk een terugval van metastatische ziekte na initiële primaire therapie of de novo metastatische ziekte. Metastatische ziekte hoeft niet te worden bevestigd door biopsie.
• Heeft mogelijk androgeendeprivatietherapie (ADT) gehad voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker gedurende ≤ 12 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek (GnRHR-agonisten zoals leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, histreline; GnRHR-antagonisten zoals degarelix of relugolix). Voorafgaande ADT voor gelokaliseerde prostaatkanker is toegestaan.
• Voorafgaande palliatieve bestralingstherapie voor botmetastasen (moet volledig zijn ≥ 14 dagen voorafgaand aan inschrijving) of enige andere bestralingstherapie (moet volledig zijn ≥ 28 dagen voorafgaand aan inschrijving) is toegestaan. Voorafgaande definitieve radiotherapie voor gelokaliseerde prostaatkanker is toegestaan.
• Als de patiënt een bilaterale orchidectomie heeft ondergaan, mag deze niet meer dan 12 weken vóór inschrijving aan het onderzoek hebben plaatsgevonden.
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 K/cumm zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2.500 K/cumm
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 K/cumm zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/DL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN met gedocumenteerde botmetastasen
  • Serumcreatinine ≤ 2,0 x IULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min door Cockcroft-Gault
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
  • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)), of 24-uurs urine-eiwit ≤1g
  • PT/INR of PTT < 1,3 x IULN
• Castreer de testosteronspiegels met serumtestosteron ≤ 50 ng/ml op het moment van aanvang van de studiemedicatie, met aanhoudende ADT gedurende de studie, tenzij voorafgaande bilaterale orchidectomie.
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) ≤ 500 ms (via ECG)
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (of dat van de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Enig bewijs van neuro-endocriene/kleincellige prostaatkanker, of castratieresistente prostaatkanker, zoals gedefinieerd door ziekteprogressie ondanks androgeendepletietherapie (ADT), hetzij door continue stijging van serum-PSA-spiegels zoals gemeten over ten minste 2 opeenvolgende waarden, of de klinische of radiografische progressie van de ziekte, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Eerdere blootstelling aan androgeenreceptorremmers van de tweede generatie (bijv. Enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
• Eerdere blootstelling aan CYP17-remmers (bijv. abirateron)
• Geen chronische gelijktijdige behandeling met sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-inductoren of -remmers. Als patiënten dergelijke middelen gebruiken en deze veilig kunnen worden stopgezet, is het mogelijk dat ze binnen 5 halfwaardetijden geen sterke CYP3A4-inductor/remmer hebben gekregen.
• Eerdere systemische chemotherapie voor prostaatkanker (voor gelokaliseerde of gemetastaseerde ziekte). Patiënten hebben mogelijk androgeendeprivatietherapie (ADT) gekregen gedurende < 12 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel; geen andere cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorafgaande behandeling met checkpointremmer of andere immunotherapie (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Onvermogen om pillen door te slikken.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Aanwezigheid van een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 kalenderdagen na aanvang van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende steroïddoses < 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens toepasselijke lokale richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste één week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime of de tumor.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na een grote operatie (bijvoorbeeld verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib, nivolumab of abirateron of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen zes maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen zes maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met anticoagulantia gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen zes maanden vóór de eerste dosis.

Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.

• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.

  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

    • Actieve hepatitis B of C; actieve hiv. Patiënten met hiv of hepatitis B of C die goed onder controle zijn, of die een curatieve behandeling voor hepatitis C hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen als ze aan alle andere criteria voldoen en na overleg met de PI en geneesmiddelenfabrikanten (BMS en Exelixis) waarbij de volgende criteria voor begeleiding: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Geschiedenis van orgaantransplantaat.
    • Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, verwijdering van maag-darmoperatie of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de dosis van de onderzoeksbehandeling (met uitzondering van de basisbiopsie, die niet minder dan 6 dagen vóór de eerste dosis moet hebben plaatsgevonden). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.