Cabozantinib et abiratérone avec immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle dans le cancer de la prostate métastatique sensible aux hormones (essai CABIOS)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome de la prostate hormono-sensible confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Doit présenter des signes de maladie métastatique au scanner ou à l'IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin, ou à la scintigraphie osseuse au technétium. Peut avoir n'importe quel type ou emplacement de métastases (os, ganglion lymphatique, viscéral). Peut avoir rechuté une maladie métastatique après le traitement primaire initial ou une maladie métastatique de novo. La maladie métastatique ne doit pas être confirmée par une biopsie.
• Peut avoir suivi une thérapie de privation androgénique (ADT) pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible pendant ≤ 12 semaines avant l'inscription à l'étude (agoniste du GnRHR tel que leuprolide, goséréline, triptoréline, buséréline, histréline ; antagonistes du GnRHR tels que degarelix ou relugolix). ADT préalable pour le cancer de la prostate localisé est autorisé.
• Une radiothérapie palliative antérieure pour les métastases osseuses (doit être terminée ≥ 14 jours avant l'inscription) ou toute autre radiothérapie (doit être terminée ≥ 28 jours avant l'inscription) est autorisée. Une radiothérapie définitive préalable pour le cancer localisé de la prostate est autorisée.
• Si le patient a subi une orchidectomie bilatérale, celle-ci ne doit pas avoir eu lieu plus de 12 semaines avant l'inscription à l'étude.
• Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 K/cum sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de globules blancs ≥ 2 500 K/cumm
  • Plaquettes ≥ 100 000 K/cumm sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/DL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x IULN ; ALP ≤ 5,0 x IULN avec métastases osseuses documentées
  • Créatinine sérique ≤ 2,0 x IULN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min par Cockcroft-Gault
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
  • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)), ou protéines urinaires 24h ≤1g
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN
• Castrer les niveaux de testostérone avec une testostérone sérique ≤ 50 ng/mL au moment du début du médicament à l'étude, avec ADT en cours tout au long de l'étude, sauf orchidectomie bilatérale préalable.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (par ECG)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui du représentant légalement autorisé, le cas échéant).
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Tout signe de cancer de la prostate neuroendocrine/à petites cellules ou de cancer de la prostate résistant à la castration, tel que défini par la progression de la maladie malgré la thérapie de déplétion androgénique (ADT), soit par une augmentation continue des taux sériques de PSA mesurés sur au moins 2 valeurs consécutives, soit par la progression clinique ou radiographique de la maladie, telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Exposition antérieure à des inhibiteurs des récepteurs aux androgènes de deuxième génération (par exemple, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
• Exposition antérieure à des inhibiteurs du CYP17 (par ex. abiratérone)
• Pas de traitement concomitant chronique avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Si les patients prennent de tels agents et que ceux-ci peuvent être interrompus en toute sécurité, il est possible qu'ils n'aient pas reçu d'inducteur/inhibiteur puissant du CYP3A4 dans les 5 demi-vies.
• Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer de la prostate (pour une maladie localisée ou métastatique). Les patients peuvent avoir reçu une thérapie de privation androgénique (ADT) pendant < 12 semaines avant le début du médicament à l'étude ; aucun autre traitement anticancéreux cytotoxique, biologique ou systémique (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle ou une autre immunothérapie (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Traitement antérieur par cabozantinib.
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Incapacité à avaler des pilules.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Présence d'une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours civils suivant le début du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien < 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins une semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives de le régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• Patients présentant des métastases cérébrales connues ou une maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après une intervention chirurgicale majeure (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib, au nivolumab ou à l'abiratérone ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Maladie intercurrente importante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les six mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

      • Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les six mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par anticoagulation pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les six mois précédant la première dose.

Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.

  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).

    • Hépatite active B ou C ; VIH actif. Les patients dont le VIH ou l'hépatite B ou C sont bien contrôlés, ou qui ont reçu un traitement curatif contre l'hépatite C, peuvent être pris en considération s'ils répondent à tous les autres critères et après discussion avec l'IP et les fabricants de médicaments (BMS et Exelixis) en utilisant les critères suivants pour conseils : https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Histoire de l'allogreffe d'organe.
    • Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, ablation chirurgicale gastro-intestinale ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la dose du traitement à l'étude (à l'exception de la biopsie initiale, qui doit avoir eu lieu au moins 6 jours avant la première dose). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.