Кабозантиниб и абиратерон с иммунотерапией ингибитором контрольной точки при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы (испытание CABIOS)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная гормоночувствительная аденокарцинома предстательной железы.
• Должны быть признаки метастатического заболевания на КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза или сканирование костей с технецием. Могут быть метастазы любого типа и локализации (костные, лимфатические узлы, внутренние органы). Может быть рецидив метастатического заболевания после первоначальной первичной терапии или метастатическое заболевание de novo. Метастатическое заболевание не обязательно должно быть подтверждено биопсией.
• Возможно, проходил андроген-депривационную терапию (ADT) по поводу метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы в течение ≤ 12 недель до включения в исследование (агонисты GnRHR, такие как лейпролид, гозерелин, трипторелин, бусерелин, гистрелин; антагонисты GnRHR, такие как дегареликс или релуголикс). Допускается предварительная ГТ при локализованном раке предстательной железы.
• Разрешена предварительная паллиативная лучевая терапия метастазов в кости (должна быть завершена за ≥14 дней до включения) или любая другая лучевая терапия (должна быть завершена за ≥28 дней до включения). Разрешена предварительная радикальная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы.
• Если пациент перенес двустороннюю орхиэктомию, это должно произойти не более чем за 12 недель до включения в исследование.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 К/м3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лейкоцитов ≥ 2500 К/м3
  • Тромбоциты ≥ 100 000 К/м3 без переливания
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 x IULN)
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN с подтвержденными метастазами в костях
  • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x IULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
  • Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)), или белок мочи за 24 часа ≤1 г
  • PT/INR или PTT < 1,3 x IULN
• Кастрировать уровни тестостерона с уровнем тестостерона в сыворотке крови ≤ 50 нг/мл на момент начала приема исследуемого препарата с постоянной ГТ на протяжении всего исследования, если ранее не проводилась двусторонняя орхиэктомия.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) ≤ 500 мс (по ЭКГ)
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.

Критерий исключения:

• Любые признаки нейроэндокринного/мелкоклеточного рака предстательной железы или кастрационно-резистентного рака предстательной железы, определяемые прогрессированием заболевания, несмотря на андроген-истощающую терапию (АТТ), либо непрерывным повышением уровня ПСА в сыворотке, измеренным по крайней мере в течение 2 последовательных значений, либо клиническое или рентгенологическое прогрессирование заболевания по оценке исследователя.
• Предварительное воздействие ингибиторов андрогенных рецепторов второго поколения (например, энзалутамид, апалутамид, даролутамид).
• Предварительное воздействие ингибиторов CYP17 (например, абиратерон)
• Отсутствие длительного сопутствующего лечения сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4. Если пациенты принимают такие препараты и их можно безопасно прекратить, возможно, они не получали сильного индуктора/ингибитора CYP3A4 в течение 5 периодов полувыведения.
• Предыдущая системная химиотерапия рака предстательной железы (либо локализованного, либо метастатического заболевания). Пациенты могли получать андроген-депривационную терапию (АДТ) в течение < 12 недель до начала приема исследуемого препарата; отсутствие другой цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предварительное лечение ингибитором контрольной точки или другой иммунотерапией (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA4).
• Предварительное лечение кабозантинибом.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Невозможность проглотить таблетки.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Наличие состояния, требующего системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 календарных дней от начала исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды и стероиды для заместительной терапии надпочечников в дозах менее 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум одной недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагулянтной терапии или опухоль.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или эпидуральным заболеванием черепа, если они не получали адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и были стабильны в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата. после серьезной операции (например, удаления или биопсии метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кабозантинибом, ниволумабом или абиратероном или другими агентами, использованными в исследовании.

• Неконтролируемое серьезное интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение шести месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      • Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение шести месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают антикоагулянтную терапию в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение шести месяцев до первой дозы.

Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед введением первой дозы.

• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 12 недель до первой дозы.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.

  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).

    • Активный гепатит В или С; активный ВИЧ. Пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ или гепатитом В или С, или прошедшие радикальное лечение гепатита С, могут быть рассмотрены, если они соответствуют всем другим критериям и после обсуждения с ИП и производителями лекарств (BMS и Exelixis) с использованием следующих критериев для руководство: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • История аллотрансплантации органов.
    • Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, хирургическое удаление желудочно-кишечного тракта или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Небольшие хирургические вмешательства в течение 10 дней до введения дозы исследуемого препарата (за исключением исходной биопсии, которая должна быть проведена не менее чем за 6 дней до введения первой дозы). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.