Kabotsantinibi ja abirateroni tarkistuspisteen estäjäimmunoterapian kanssa metastaattisen hormoniherkän eturauhassyövän hoidossa (CABIOS-tutkimus)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu hormoniherkkä eturauhasen adenokarsinooma.
• Rintakehän, vatsan ja lantion TT- tai MRI-kuvassa tai teknetiumluun skannauksessa on oltava näyttöä etäpesäkkeestä. Voi olla minkä tahansa tyyppisiä tai missä tahansa etäpesäkkeitä (luu, imusolmuke, sisäelimet). Saattaa olla uusiutunut metastaattinen sairaus alkuperäisen perushoidon jälkeen tai de novo metastaattinen sairaus. Metastaattista sairautta ei tarvitse vahvistaa biopsialla.
• On saattanut olla androgeenideprivaatioterapiassa (ADT) metastaattisen hormoniherkän eturauhassyövän vuoksi ≤ 12 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista (GnRHR-agonisti, kuten leuprolidi, gosereliini, triptoreliini, busereliini, histreliini; GnRHR-antagonistit, kuten degareliksi tai relugoliksi). Paikallisen eturauhassyövän aiempi ADT on sallittu.
• Aiempi palliatiivinen sädehoito luumetastaasien vuoksi (täytyy olla valmis ≥14 päivää ennen ilmoittautumista) tai mikä tahansa muu sädehoito (täytyy olla valmis ≥ 28 päivää ennen ilmoittautumista) on sallittu. Paikallisen eturauhassyövän aikaisempi lopullinen sädehoito on sallittu.
• Jos potilaalle on tehty molemminpuolinen orkiektomia, sen on täytynyt tapahtua enintään 12 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Toipuminen lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 K/cumm ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Valkosolujen määrä ≥ 2500 K/cumm
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 K/cumm ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/DL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN dokumentoiduilla luumetastaaseilla
  • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 x IULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan
  • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
  • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g
  • PT/INR tai PTT < 1,3 x IULN
• Kastroi testosteronitasot seerumin testosteronin ollessa ≤ 50 ng/ml tutkimuslääkkeen aloitushetkellä, jatkuvalla ADT:llä koko tutkimuksen ajan, ellei aikaisempaa kahdenvälistä orkiektomiaa ole tehty.
• Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-aika (QTcF) ≤ 500 ms (EKG:lla)
• Kyky ymmärtää IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on) ja halukkuus allekirjoittaa.
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki todisteet neuroendokriinisesta/pienisoluisesta eturauhassyövästä tai kastraattiresistentistä eturauhassyövästä, joka määritellään taudin etenemisen perusteella androgeenivajaushoidosta (ADT) huolimatta, joko jatkuvana seerumin PSA-tason nousuna mitattuna vähintään kahdella peräkkäisellä arvolla, tai sairauden kliininen tai radiografinen eteneminen tutkijan arvioiden mukaan.
• Aiempi altistuminen toisen sukupolven androgeenireseptorin estäjille (esim. enzalutamidi, apalutamidi, darolutamidi).
• Aiempi altistuminen CYP17-estäjille (esim. abirateroni)
• Ei kroonista samanaikaista hoitoa vahvoilla sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoreilla tai estäjillä. Jos potilaat käyttävät tällaisia ​​lääkkeitä ja ne voidaan lopettaa turvallisesti, he eivät ehkä ole saaneet vahvaa CYP3A4-induktoria/inhibiittoria 5 puoliintumisajan sisällä.
• Aiempi systeeminen kemoterapia eturauhassyövän (joko paikallisen tai metastaattisen taudin) hoidossa. Potilaat ovat saattaneet saada androgeenideprivaatiohoitoa (ADT) < 12 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; ei muuta sytotoksista, biologista tai muuta systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien tutkimus) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aikaisempi hoito tarkistuspisteestäjillä tai muulla immunoterapialla (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Aiempi hoito kabosantinibillä.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kyvyttömyys niellä pillereitä.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Sellainen tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 kalenteripäivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset < 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • Terapeuttiset annokset LMWH:ta tai antikoagulaatiota suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaasseja tai kallon epiduraalisairaus, ellei heitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren leikkauksen jälkeen (esim. aivometastaasin poistaminen tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi, nivolumabi tai abirateroni tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

• Hallitsematon, merkittävä väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) kuuden kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT kuuden kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat vakaat, oireettomia ja niitä on hoidettu antikoagulaatiolla vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise kuuden kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.

• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.

  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).

    • Aktiivinen hepatiitti B tai C; aktiivinen HIV. Potilaita, joilla on hyvin hallinnassa HIV tai B- tai C-hepatiitti tai jotka ovat saaneet C-hepatiittia parantavaa hoitoa, voidaan harkita, jos he täyttävät kaikki muut kriteerit ja keskusteltuaan PI:n ja lääkevalmistajien (BMS ja Exelixis) kanssa seuraavien kriteerien mukaisesti. Ohjeet: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Elinten allograftin historia.
    • Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, GI-leikkauksen poisto tai aivometastaasin biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon annosta (poikkeuksena lähtötilanteen biopsia, jonka on täytynyt tapahtua vähintään 6 päivää ennen ensimmäistä annosta). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.