Cabozantinib und Abirateron mit Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (CABIOS-Studie)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes hormonsensitives Adenokarzinom der Prostata.
• Muss Hinweise auf eine metastasierende Erkrankung bei CT oder MRT von Brust, Bauch und Becken oder Technetium-Knochenscan haben. Kann jede Art oder Stelle von Metastasen haben (Knochen, Lymphknoten, viszeral). Möglicherweise rezidivierte metastasierte Erkrankung nach anfänglicher Primärtherapie oder de novo metastasierende Erkrankung. Metastasen müssen nicht durch Biopsie bestätigt werden.
• Kann vor der Aufnahme in die Studie eine Androgenentzugstherapie (ADT) für metastasierten hormonsensitiven Prostatakrebs für ≤ 12 Wochen erhalten haben (GnRHR-Agonisten wie Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Histrelin; GnRHR-Antagonisten wie Degarelix oder Relugolix). Eine vorherige ADT bei lokalisiertem Prostatakrebs ist erlaubt.
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen (muss ≥14 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen sein) oder jede andere Strahlentherapie (muss ≥28 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen sein) ist erlaubt. Eine vorherige endgültige Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs ist zulässig.
• Wenn sich der Patient einer bilateralen Orchiektomie unterzogen hat, darf diese nicht mehr als 12 Wochen vor Studieneinschluss stattgefunden haben.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, UE sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 K/cumm ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
  • Leukozytenzahl ≥ 2.500 K/cumm
  • Blutplättchen ≥ 100.000 K/cumm ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/DL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)) oder Protein im 24-Stunden-Urin ≤ 1 g
  • PT/INR oder PTT < 1,3 x IULN
• Testosteronspiegel mit Serumtestosteron ≤ 50 ng/ml zum Zeitpunkt des Beginns der Studienmedikation kastrieren, mit andauernder ADT während der gesamten Studie, sofern keine vorherige bilaterale Orchiektomie vorliegt.
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) ≤ 500 ms (durch EKG)
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

• Jeder Hinweis auf neuroendokrinen/kleinzelligen Prostatakrebs oder kastrationsresistenten Prostatakrebs, definiert als Krankheitsprogression trotz Androgendepletionstherapie (ADT), entweder durch kontinuierlichen Anstieg der PSA-Serumspiegel, gemessen über mindestens 2 aufeinanderfolgende Werte, oder der klinischer oder radiologischer Krankheitsverlauf, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Vorherige Exposition gegenüber Androgenrezeptor-Inhibitoren der zweiten Generation (z. B. Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid).
• Frühere Exposition gegenüber CYP17-Hemmern (z. Abirateron)
• Keine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Wenn Patienten solche Wirkstoffe einnehmen und diese sicher abgesetzt werden können, haben sie möglicherweise innerhalb von 5 Halbwertszeiten keinen starken CYP3A4-Induktor/Inhibitor erhalten.
• Vorherige systemische Chemotherapie bei Prostatakrebs (entweder bei lokalisierter oder metastasierter Erkrankung). Die Patienten haben möglicherweise < 12 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Androgenentzugstherapie (ADT) erhalten; keine andere zytotoxische, biologische oder andere systemische Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorbehandlung mit Checkpoint-Inhibitor oder anderer Immuntherapie (z. B. Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA4).
• Vorbehandlung mit Cabozantinib.
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Vorhandensein einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Kalendertagen nach Beginn der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz von < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den geltenden lokalen Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten haben das Antikoagulationsregime oder der Tumor.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder kranialer Epiduralerkrankung, es sei denn, sie wurden angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nach der Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil nach größeren chirurgischen Eingriffen (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib, Nivolumab oder Abirateron oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Unkontrollierte, signifikante interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von sechs Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von sechs Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit Antikoagulation behandelt wurden.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von sechs Monaten vor der ersten Dosis.

Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.

  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

    • Aktive Hepatitis B oder C; aktive HIV. Patienten mit gut kontrolliertem HIV oder Hepatitis B oder C oder Patienten, die eine kurative Behandlung von Hepatitis C erhalten haben, können in Betracht gezogen werden, wenn sie alle anderen Kriterien erfüllen und nach Rücksprache mit dem PI und den Arzneimittelherstellern (BMS und Exelixis) die folgenden Kriterien für verwenden Anleitung: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Geschichte der Organtransplantation.
    • Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 10 Tagen vor der Dosis des Studienmedikaments (mit Ausnahme der Baseline-Biopsie, die mindestens 6 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben muss). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.