Cabozantinibe e abiraterona com imunoterapia com inibidor de checkpoint em câncer de próstata metastático sensível a hormônios (estudo CABIOS)

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma de próstata hormônio-sensível confirmado histológica ou citologicamente.
• Deve ter evidência de doença metastática na TC ou RM do tórax, abdome e pelve ou cintilografia óssea com tecnécio. Pode ter qualquer tipo ou localização de metástases (ósseas, linfonodais, viscerais). Pode ter recidiva da doença metastática após a terapia primária inicial ou doença metastática de novo. A doença metastática não precisa ser confirmada por biópsia.
• Pode ter feito terapia de privação de androgênio (ADT) para câncer de próstata metastático sensível a hormônio por ≤ 12 semanas antes da inscrição no estudo (agonista de GnRHR, como leuprolida, goserelina, triptorrelina, buserelina, histrelina; antagonistas de GnRHR, como degarelix ou relugolix). ADT prévia para câncer de próstata localizado é permitida.
• A radioterapia paliativa prévia para metástase óssea (deve estar concluída ≥14 dias antes da inscrição) ou qualquer outra radioterapia (deve estar concluída ≥28 dias antes da inscrição) é permitida. A radioterapia definitiva prévia para câncer de próstata localizado é permitida.
• Se o paciente foi submetido a orquiectomia bilateral, ela não deve ter ocorrido mais de 12 semanas antes da inscrição no estudo.
• Recuperação da linha de base ou ≤ grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os EAs sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 K/cumm sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2.500 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 100.000 K/sem sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/DL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN com metástases ósseas documentadas
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x IULN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL
  • Ração de proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)), ou proteína na urina de 24h ≤1g
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN
• Castrar os níveis de testosterona com testosterona sérica ≤ 50 ng/mL no momento do início do medicamento do estudo, com ADT em andamento ao longo do estudo, a menos que orquiectomia bilateral prévia.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento.

Critério de exclusão:

• Qualquer evidência de câncer de próstata neuroendócrino/pequenas células ou câncer de próstata resistente à castração, conforme definido por progressão da doença apesar da terapia de depleção de andrógenos (ADT), seja por aumento contínuo nos níveis séricos de PSA medidos em pelo menos 2 valores consecutivos, ou pelo progressão clínica ou radiográfica da doença, avaliada pelo investigador.
• Exposição prévia a inibidores de receptores androgênicos de segunda geração (por exemplo, enzalutamida, apalutamida, darolutamida).
• Exposição prévia a inibidores do CYP17 (por exemplo, abiraterona)
• Nenhum tratamento concomitante crônico com indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4. Se os pacientes estiverem tomando tais agentes e estes puderem ser descontinuados com segurança, podem não ter recebido um forte indutor/inibidor de CYP3A4 em 5 meias-vidas.
• Quimioterapia sistêmica prévia para câncer de próstata (para doença localizada ou metastática). Os pacientes podem ter recebido terapia de privação de androgênio (ADT) por < 12 semanas antes do início do medicamento do estudo; nenhuma outra terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com inibidor de checkpoint ou outra imunoterapia (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Tratamento prévio com cabozantinib.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Incapacidade de engolir comprimidos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Presença de uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias corridos a partir do início do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal < 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos uma semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas de o regime de anticoagulação ou o tumor.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratados com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após a radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após cirurgia de grande porte (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cabozantinibe, nivolumabe ou abiraterona ou outros agentes usados ​​no estudo.

• Doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de seis meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de seis meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com anticoagulação por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal até seis meses antes da primeira dose.

Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.

  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

    • hepatite B ou C ativa; HIV ativo. Pacientes com HIV ou hepatite B ou C bem controlados, ou que receberam tratamento curativo para hepatite C, podem ser considerados se preencherem todos os outros critérios e após discussão com o IP e fabricantes de medicamentos (BMS e Exelixis) usando os seguintes critérios para orientação: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • História do aloenxerto de órgãos.
    • Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, remoção de cirurgia GI ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da dose do tratamento do estudo (com exceção da biópsia inicial, que deve ter ocorrido pelo menos 6 dias antes da primeira dose). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.