転移性ホルモン感受性前立腺癌におけるチェックポイント阻害剤免疫療法によるカボザンチニブおよびアビラテロン (CABIOS 試験)

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認されたホルモン感受性前立腺腺癌。
• -胸部、腹部、および骨盤のCTまたはMRI、またはテクネチウム骨スキャンで転移性疾患の証拠が必要です。 転移の種類や位置は問わない（骨、リンパ節、内臓）。 最初の一次治療または de novo 転移性疾患の後に転移性疾患が再発した可能性があります。 転移性疾患は、生検によって確認する必要はありません。
• -研究登録前の≤12週間、転移性ホルモン感受性前立腺癌のアンドロゲン除去療法（ADT）を受けている可能性があります（ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ヒストレリンなどのGnRHRアゴニスト; デガレリクス、またはレルゴリクスなどのGnRHRアンタゴニスト）。 限局性前立腺がんに対する以前のADTは許可されています。
• -骨転移に対する以前の緩和放射線療法（登録の14日以上前に完了している必要があります）またはその他の放射線療法（登録の28日以上前に完了している必要があります）は許可されています。 -限局性前立腺がんに対する以前の根治的放射線療法は許可されています。
• -患者が両側精巣摘除術を受けた場合、それは研究登録の12週間前までに行われたにちがいない。
• AEが臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下に回復。
• 18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1

• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：

  • -顆粒球コロニー刺激因子のサポートなしで絶対好中球数≥1,500 K / cumm
  • 白血球数 ≥ 2,500 K/cumm
  • 輸血なしで血小板が 100,000 K/cumm 以上
  • ヘモグロビン≧9.0g/DL
  • -総ビリルビン≤1.5 x IULN（ギルバート病の被験者の場合≤3.0 x IULN）
  • -AST（SGOT）、ALT（SGPT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3.0 x IULN; -文書化された骨転移を伴うALP ≤ 5.0 x IULN
  • -血清クレアチニン≤2.0 x IULNまたはCockcroft-Gaultによる計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL / min
  • 血清アルブミン≧2.8g/dL
  • -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）≤1 mg / mg（≤113.2 mg / mmol））、または24時間尿タンパク質≤1g
  • -PT / INRまたはPTT <1.3 x IULN
• -治験薬の開始時に血清テストステロン≤50 ng / mLのテストステロンレベルを去勢し、両側の精巣摘除術を事前に行わない限り、研究全体でADTを継続します。
• フリデリシア式により計算された補正 QT 間隔 (QTcF) ≤ 500 ms (心電図による)
• -IRBが承認した書面によるインフォームドコンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人のもの）を理解する能力と署名する意思がある.
• 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後4か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。治療を研究します。

除外基準:

• -神経内分泌/小細胞前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの任意の証拠 アンドロゲン枯渇療法（ADT）にもかかわらず、少なくとも2つの連続した値で測定された血清PSAレベルの継続的な上昇、または治験責任医師によって評価された、疾患の臨床的または放射線学的進行。
• 第二世代アンドロゲン受容体阻害剤（例：エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）への以前の暴露。
• -CYP17阻害剤への以前の曝露（例： アビラテロン)
• 強力なシトクロム P450 (CYP) 3A4 誘導剤または阻害剤による慢性的な併用治療はありません。 患者がそのような薬剤を服用しており、安全に中止できる場合、5 半減期以内に強力な CYP3A4 誘導剤/阻害剤を投与されていない可能性があります。
• 前立腺がんに対する以前の全身化学療法（限局性または転移性疾患のいずれか）。 患者は、治験薬の開始前に12週間未満アンドロゲン除去療法（ADT）を受けている可能性があります。試験治療の初回投与前4週間以内に、他の細胞傷害性、生物学的、または他の全身性抗がん療法（治験を含む）がない。
• -チェックポイント阻害剤または他の免疫療法による以前の治療（例：抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4）。
• -カボザンチニブによる前治療。
• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• 丸薬を飲み込めない。

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の存在 研究治療の開始から14暦日以内。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換ステロイド用量 < 10 mg/日プレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• -研究治療の初回投与時または別の悪性腫瘍の診断時の他の悪性腫瘍 活性治療を必要とする研究治療の初回投与前3年以内、ただし、基底細胞または扁平上皮細胞など、明らかに治癒した局所的に治癒可能な癌を除くがん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん。
• -現在、他の治験薬を受け取っています。

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前に抗凝固剤の安定した用量を使用している既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患を有する患者 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療され、放射線療法後の最初の研究治療の少なくとも4週間前または研究治療の最初の投薬の少なくとも4週間前に安定している場合を除く大手術後（例：脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
• -カボザンチニブ、ニボルマブ、アビラテロン、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。

    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

      • 6か月以内に偶発的、サブセグメント性PEまたはDVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間抗凝固療法で治療されている場合に許可されます。

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
    • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

注: 最初の投与の前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（肺出血など）の他の履歴。
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
• 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

• -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。

  • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。

    • 活動性のB型またはC型肝炎;アクティブな HIV。 十分にコントロールされた HIV または B 型肝炎または C 型肝炎の患者、または C 型肝炎の根治的治療を受けた患者は、他のすべての基準を満たし、以下の基準を使用して PI および製薬会社 (BMS および Exelixis) と話し合った後、考慮される場合があります。ガイダンス: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • 臓器同種移植の歴史。
    • -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、胃腸外科による切除または脳転移の生検）。 -研究治療の投与前10日以内の軽度の手術（最初の投与の6日以上前に行われたに違いないベースライン生検を除く）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません。