Cabozantinib og Abirateron med sjekkpunkthemmer immunterapi ved metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (CABIOS-forsøk)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet hormonsensitivt prostataadenokarsinom.
• Må ha tegn på metastatisk sykdom på CT eller MR av brystet, magen og bekkenet, eller technetium beinskanning. Kan ha hvilken som helst type eller plassering av metastaser (bein, lymfeknute, visceral). Kan ha residiverende metastatisk sykdom etter initial primærbehandling eller de novo metastatisk sykdom. Metastatisk sykdom trenger ikke bekreftes ved biopsi.
• Kan ha vært på androgen deprivasjonsterapi (ADT) for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft i ≤ 12 uker før studieregistrering (GnRHR-agonist som leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin, histrelin; GnRHR-antagonister som degarelix eller relugolix). Tidligere ADT for lokalisert prostatakreft er tillatt.
• Tidligere palliativ strålebehandling for benmetastaser (må være komplett ≥14 dager før innmelding) eller annen strålebehandling (må være fullført ≥28 dager før innmelding) er tillatt. Forutgående definitiv strålebehandling for lokalisert prostatakreft er tillatt.
• Dersom pasienten har gjennomgått bilateral orkiektomi, må det ikke ha skjedd mer enn 12 uker før studieopptak.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ubetydelige og/eller stabile ved støttebehandling.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 K/cumm uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2500 K/cumm
  • Blodplater ≥ 100 000 K/cumm uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/DL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterte benmetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min av Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • Urinprotein/kreatinin-rasjon (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)), eller 24-timers urinprotein ≤1 g
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN
• Kastrer testosteronnivåer med serumtestosteron ≤ 50 ng/ml på tidspunktet for studiemedikamentstart, med pågående ADT gjennom hele studien med mindre tidligere bilateral orkiektomi.
• Korrigert QT-intervall beregnet av Fridericia-formelen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller dokumentet til den juridisk autoriserte representanten, hvis aktuelt).
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert bevis på nevroendokrin/småcellet prostatakreft, eller kastratresistent prostatakreft, som definert av definert av sykdomsprogresjon til tross for androgen-deplesjonsterapi (ADT), enten ved kontinuerlig økning i serum PSA-nivåer målt over minst 2 påfølgende verdier, eller klinisk eller radiografisk progresjon av sykdommen, vurdert av etterforskeren.
• Tidligere eksponering for andregenerasjons androgenreseptorhemmere (f.eks. enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
• Tidligere eksponering for CYP17-hemmere (f. abiraterone)
• Ingen kronisk samtidig behandling med sterke cytokrom P450 (CYP) 3A4-induktorer eller -hemmere. Hvis pasienter bruker slike midler og disse trygt kan seponeres, kan det hende at de ikke har fått en sterk CYP3A4-induktor/hemmer innen 5 halveringstider.
• Tidligere systemisk kjemoterapi for prostatakreft (enten for lokalisert eller metastatisk sykdom). Pasienter kan ha mottatt androgen deprivasjonsterapi (ADT) i < 12 uker før start av studiemedikamentet; ingen annen cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk antikreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Tidligere behandling med sjekkpunkthemmer eller annen immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Tidligere behandling med cabozantinib.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Manglende evne til å svelge piller.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Tilstedeværelse av en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 kalenderdager etter start av studiebehandling. Inhalerte eller topikale steroider og adrenalerstatningssteroiddoser < 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til gjeldende lokale retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst én uke før første dose av studiebehandling uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større operasjoner (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib, nivolumab eller abirateron eller andre midler brukt i studien.

• Ukontrollert, betydelig sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen seks måneder før den første dosen av studiebehandlingen.

      • Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmental PE eller DVT innen seks måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen seks måneder før første dose.

Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.

• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.

  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).

    • Aktiv hepatitt B eller C; aktiv HIV. Pasienter med godt kontrollert HIV eller hepatitt B eller C, eller som har hatt kurativ behandling for hepatitt C, kan vurderes dersom de oppfyller alle andre kriterier og etter diskusjon med PI og legemiddelprodusentene (BMS og Exelixis) ved å bruke følgende kriterier for veiledning: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Historie om organallograft.
    • Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, fjerning av GI-operasjon eller biopsi av hjernemetastaser) innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før dosen av studiebehandlingen (med unntak av baseline-biopsien, som må ha skjedd ikke mindre enn 6 dager før den første dosen). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.