Cabozantinib og Abiraterone med checkpoint inhibitor immunterapi ved metastatisk hormonfølsom prostatakræft (CABIOS-forsøg)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet hormonfølsomt prostataadenokarcinom.
• Skal have tegn på metastatisk sygdom på CT eller MR af brystet, maven og bækkenet eller technetium knoglescanning. Kan have enhver type eller placering af metastaser (knogle, lymfeknude, visceral). Kan have recidiverende metastatisk sygdom efter indledende primær behandling eller de novo metastatisk sygdom. Metastatisk sygdom skal ikke bekræftes ved biopsi.
• Kan have været på androgen-deprivationsterapi (ADT) for metastatisk hormonfølsom prostatacancer i ≤ 12 uger før studieindskrivning (GnRHR-agonist såsom leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin, histrelin; GnRHR-antagonister såsom degarelix eller relugolix). Forudgående ADT for lokaliseret prostatacancer er tilladt.
• Forudgående palliativ strålebehandling for knoglemetastaser (skal være fuldstændig ≥14 dage før indskrivning) eller enhver anden strålebehandling (skal være fuldstændig ≥28 dage før tilmelding) er tilladt. Forudgående definitiv strålebehandling for lokaliseret prostatacancer er tilladt.
• Hvis patienten har gennemgået bilateral orkiektomi, må det højst være sket 12 uger før studieindskrivning.
• Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE'er er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 K/cumm uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2.500 K/cumm
  • Blodplader ≥ 100.000 K/cumm uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/DL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterede knoglemetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min af Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • Urinprotein/kreatinin-ration (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)) eller 24-timers urinprotein ≤1 g
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN
• Kastrer testosteronniveauer med serumtestosteron ≤ 50 ng/ml på tidspunktet for studiets lægemiddelstart, med igangværende ADT under hele undersøgelsen, medmindre forudgående bilateral orkiektomi.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller det fra den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert tegn på neuroendokrin/småcellet prostatacancer eller kastratresistent prostatacancer, som defineret ved sygdomsprogression på trods af androgen-udtømningsterapi (ADT), enten ved kontinuerlig stigning i serum-PSA-niveauer målt over mindst 2 på hinanden følgende værdier, eller klinisk eller radiografisk progression af sygdommen, som vurderet af investigator.
• Forudgående eksponering for andengenerations androgenreceptorhæmmere (f.eks. enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
• Tidligere eksponering for CYP17-hæmmere (f. abiraterone)
• Ingen kronisk samtidig behandling med stærke cytochrom P450 (CYP) 3A4-inducere eller -hæmmere. Hvis patienter er på sådanne midler, og disse kan seponeres sikkert, har de muligvis ikke fået en stærk CYP3A4-inducer/hæmmer inden for 5 halveringstider.
• Forudgående systemisk kemoterapi til prostatacancer (enten for lokaliseret eller metastatisk sygdom). Patienter kan have modtaget androgen deprivationsterapi (ADT) i < 12 uger før starten af ​​studielægemidlet; ingen anden cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerbehandling (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Forudgående behandling med checkpoint-hæmmer eller anden immunterapi (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Forudgående behandling med cabozantinib.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Manglende evne til at sluge piller.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Tilstedeværelse af en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 kalenderdage efter start af studiebehandlingen. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser < 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til gældende lokale retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst en uge før den første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større operation (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib, nivolumab eller abirateron eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for seks måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

      • Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for seks måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med antikoagulering i mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal byld inden for seks måneder før den første dosis.

Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før den første dosis.

• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.

  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

    • Aktiv hepatitis B eller C; aktiv HIV. Patienter med velkontrolleret HIV eller hepatitis B eller C, eller som har fået kurativ behandling for hepatitis C, kan overvejes, hvis de opfylder alle andre kriterier og efter drøftelse med PI og lægemiddelproducenterne (BMS og Exelixis) ved at anvende følgende kriterier for vejledning: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Historie om organallograft.
    • Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, fjernelse af GI-operation eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operationer inden for 10 dage før dosis af undersøgelsesbehandlingen (med undtagelse af baseline-biopsien, som skal have fundet sted ikke mindre end 6 dage før den første dosis). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.