Cabozantinib y abiraterona con inmunoterapia con inhibidores de puntos de control en el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas (ensayo CABIOS)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de próstata hormonosensible confirmado histológica o citológicamente.
• Debe tener evidencia de enfermedad metastásica en CT o MRI de tórax, abdomen y pelvis, o gammagrafía ósea con tecnecio. Puede tener cualquier tipo o ubicación de metástasis (hueso, ganglio linfático, visceral). Puede haber recaída de la enfermedad metastásica después de la terapia primaria inicial o enfermedad metastásica de novo. La enfermedad metastásica no tiene que ser confirmada por biopsia.
• Puede haber estado en terapia de privación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásico durante ≤ 12 semanas antes de la inscripción en el estudio (agonista de GnRHR como leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina, histrelina; antagonistas de GnRHR como degarelix o relugolix). Se permite TPA previa para cáncer de próstata localizado.
• Se permite la radioterapia paliativa previa para la metástasis ósea (debe completarse ≥14 días antes de la inscripción) o cualquier otra radioterapia (debe completarse ≥28 días antes de la inscripción). Se permite la radioterapia definitiva previa para el cáncer de próstata localizado.
• Si el paciente se ha sometido a una orquiectomía bilateral, debe haber ocurrido no más de 12 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Recuperación al valor inicial o ≤ grado 1 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 K/cumm sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 100.000 K/cumm sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/DL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x ILN con metástasis óseas documentadas
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x IULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min por Cockcroft-Gault
  • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL
  • Ratio proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g
  • PT/INR o PTT < 1,3 x ILN
• Niveles de testosterona de castración con testosterona sérica ≤ 50 ng/ml en el momento del inicio del fármaco del estudio, con ADT en curso durante todo el estudio a menos que se haya realizado una orquiectomía bilateral previa.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG)
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier evidencia de cáncer de próstata neuroendocrino/de células pequeñas, o cáncer de próstata resistente a la castración, definido por la progresión de la enfermedad a pesar de la terapia de depleción de andrógenos (ADT), ya sea por un aumento continuo en los niveles séricos de PSA medidos en al menos 2 valores consecutivos, o por la Progresión clínica o radiográfica de la enfermedad, según la evaluación del investigador.
• Exposición previa a inhibidores de los receptores de andrógenos de segunda generación (p. ej., enzalutamida, apalutamida, darolutamida).
• Exposición previa a inhibidores de CYP17 (p. abiraterona)
• Sin tratamiento concomitante crónico con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4. Si los pacientes están tomando dichos agentes y estos pueden suspenderse de manera segura, es posible que no hayan recibido un inductor/inhibidor potente de CYP3A4 dentro de las 5 vidas medias.
• Quimioterapia sistémica previa para el cáncer de próstata (ya sea para enfermedad localizada o metastásica). Los pacientes pueden haber recibido terapia de privación de andrógenos (ADT) durante < 12 semanas antes del inicio del fármaco del estudio; ningún otro tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico o sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control u otra inmunoterapia (p. ej., anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Tratamiento previo con cabozantinib.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Incapacidad para tragar pastillas.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Presencia de una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días calendario posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos una semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que reciban un tratamiento adecuado con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib, nivolumab o abiraterona u otros agentes utilizados en el estudio.

• Enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los seis meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los seis meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con anticoagulación durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los seis meses anteriores a la primera dosis.

Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.

• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.

  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).

    • hepatitis B o C activa; VIH activo. Los pacientes con VIH o hepatitis B o C bien controlados, o que hayan recibido un tratamiento curativo para la hepatitis C, pueden ser considerados si cumplen con todos los demás criterios y después de discutir con el PI y los fabricantes de medicamentos (BMS y Exelixis) utilizando los siguientes criterios para orientación: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Historia del aloinjerto de órganos.
    • Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, extirpación quirúrgica gastrointestinal o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la dosis del tratamiento del estudio (con la excepción de la biopsia inicial, que debe haberse realizado no menos de 6 días antes de la primera dosis). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.