Cabozantinib e Abiraterone con immunoterapia con inibitore del checkpoint nel carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (studio CABIOS)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma prostatico sensibile agli ormoni confermato istologicamente o citologicamente.
• Deve avere evidenza di malattia metastatica alla TC o alla risonanza magnetica del torace, dell'addome e del bacino o scintigrafia ossea con tecnezio. Può avere qualsiasi tipo o sede di metastasi (ossea, linfonodale, viscerale). Può avere una malattia metastatica recidivante dopo la terapia primaria iniziale o una malattia metastatica de novo. La malattia metastatica non deve essere confermata dalla biopsia.
• Potrebbe essere stato in terapia di deprivazione androgenica (ADT) per carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni per ≤ 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio (agonisti del GnRHR come leuprolide, goserelin, triptorelin, buserelin, histrelin; antagonisti del GnRHR come degarelix o relugolix). È consentito un precedente ADT per carcinoma prostatico localizzato.
• È consentita una precedente radioterapia palliativa per metastasi ossee (deve essere completata ≥14 giorni prima dell'arruolamento) o qualsiasi altra radioterapia (deve essere completata ≥28 giorni prima dell'arruolamento). È consentita una precedente radioterapia definitiva per il carcinoma prostatico localizzato.
• Se il paziente è stato sottoposto a orchiectomia bilaterale, deve essersi verificato non più di 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Recupero al basale o ≤ grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 K/cumm senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta leucocitaria ≥ 2.500 K/cummm
  • Piastrine ≥ 100.000 K/cumm senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/DL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN con metastasi ossee documentate
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 x IULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min secondo Cockcroft-Gault
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤1 g
  • PT/INR o PTT < 1,3 x IULN
• Castrare i livelli di testosterone con testosterone sierico ≤ 50 ng/mL al momento dell'inizio del farmaco in studio, con ADT in corso durante lo studio a meno che non sia stata effettuata una precedente orchiectomia bilaterale.
• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (tramite ECG)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello del rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi evidenza di carcinoma prostatico neuroendocrino/a piccole cellule o carcinoma prostatico resistente alla castrazione, come definito dalla progressione della malattia nonostante la terapia di deplezione degli androgeni (ADT), o dall'aumento continuo dei livelli sierici di PSA misurati su almeno 2 valori consecutivi, o dal progressione clinica o radiografica della malattia, come valutato dallo sperimentatore.
• Precedente esposizione a inibitori del recettore degli androgeni di seconda generazione (ad es. enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
• Una precedente esposizione agli inibitori del CYP17 (ad es. abiraterone)
• Nessun trattamento cronico concomitante con forti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se i pazienti assumono tali agenti e questi possono essere interrotti in sicurezza, è possibile che non abbiano ricevuto un forte induttore/inibitore del CYP3A4 entro 5 emivite.
• Precedente chemioterapia sistemica per carcinoma della prostata (per malattia localizzata o metastatica). I pazienti possono aver ricevuto terapia di deprivazione androgenica (ADT) per < 12 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio; nessun'altra terapia antitumorale citotossica, biologica o sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con inibitore del checkpoint o altra immunoterapia (ad esempio, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4).
• Precedente trattamento con cabozantinib.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Incapacità di deglutire le pillole.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Presenza di una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni di calendario dall'inizio del trattamento in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi < 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno una settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative da il regime anticoagulante o il tumore.
• Pazienti con metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattati con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo interventi chirurgici importanti (ad es. rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I soggetti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib, nivolumab o abiraterone o altri agenti utilizzati nello studio.

• Malattie intercorrenti significative e non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro sei mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

      • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro sei mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con anticoagulanti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), inclusi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro sei mesi prima della prima dose.

Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.

  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

    • Epatite attiva B o C; HIV attivo. I pazienti con HIV o epatite B o C ben controllati, o che hanno avuto un trattamento curativo per l'epatite C, possono essere presi in considerazione se soddisfano tutti gli altri criteri e dopo aver discusso con il PI e i produttori di farmaci (BMS ed Exelixis) utilizzando i seguenti criteri per guida: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Storia dell'allotrapianto d'organo.
    • Interventi chirurgici maggiori (ad es. nefrectomia laparoscopica, rimozione chirurgica gastrointestinale o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della dose del trattamento in studio (ad eccezione della biopsia al basale, che deve essere avvenuta non meno di 6 giorni prima della prima dose). I soggetti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.