Kabozantynib i abirateron z immunoterapią inhibitorem punktu kontrolnego w raku gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami (badanie CABIOS)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie hormonowrażliwy gruczolakorak gruczołu krokowego.
• Musi mieć dowody przerzutów na CT lub MRI klatki piersiowej, brzucha i miednicy lub skan kości technetem. Może mieć dowolny typ lub lokalizację przerzutów (kości, węzły chłonne, trzewne). Może mieć nawrót choroby z przerzutami po początkowej terapii podstawowej lub chorobę z przerzutami de novo. Choroba przerzutowa nie musi być potwierdzona biopsją.
• Być może stosowano terapię deprywacji androgenów (ADT) z powodu przerzutowego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego przez ≤ 12 tygodni przed włączeniem do badania (agonista GnRHR, taki jak leuprolid, goserelina, tryptorelina, buserelina, histrelina; antagoniści GnRHR, tacy jak degareliks lub relugoliks). Dozwolone jest wcześniejsze ADT w przypadku miejscowego raka prostaty.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna z powodu przerzutów do kości (musi być zakończona ≥14 dni przed włączeniem) lub jakakolwiek inna radioterapia (musi być zakończona ≥28 dni przed włączeniem). Dozwolona jest wcześniejsza ostateczna radioterapia miejscowego raka prostaty.
• Jeśli pacjent przeszedł obustronną orchiektomię, musi to nastąpić nie wcześniej niż 12 tygodni przed włączeniem do badania.
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 K/cm3 bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba białych krwinek ≥ 2500 K/mm
  • Płytki krwi ≥ 100 000 K/cm3 bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN z udokumentowanymi przerzutami do kości
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x IULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min metodą Cockcroft-Gault
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
  • Białko/kreatynina w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)) lub dobowe białko w moczu ≤1 g
  • PT/INR lub PTT < 1,3 x IULN
• Wykastrować poziom testosteronu z poziomem testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/ml w momencie rozpoczęcia podawania badanego leku, z trwającą ADT przez cały czas trwania badania, chyba że wcześniej wykonano obustronną orchiektomię.
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (na podstawie EKG)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub upoważnionego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy).
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek dowody neuroendokrynnego/drobnokomórkowego raka gruczołu krokowego lub raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, zdefiniowanego przez progresję choroby pomimo terapii deplecji androgenów (ADT), albo przez ciągły wzrost poziomu PSA w surowicy mierzonego przez co najmniej 2 kolejne wartości, albo kliniczny lub radiograficzny postęp choroby, według oceny badacza.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory receptora androgenowego drugiej generacji (np. enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory CYP17 (np. abirateron)
• Brak przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A4. Jeśli pacjenci przyjmują takie leki i można je bezpiecznie odstawić, mogli nie otrzymać silnego induktora/inhibitora CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia raka gruczołu krokowego (w przypadku choroby zlokalizowanej lub z przerzutami). Pacjenci mogli otrzymywać terapię deprywacji androgenów (ADT) przez < 12 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; brak innej cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem punktu kontrolnego lub inną immunoterapią (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA4).
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Niemożność połknięcia tabletek.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Obecność stanu wymagającego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni kalendarzowych od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce < 10 mg na dobę, równoważnej prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raków miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub guz.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą zewnątrzoponową czaszki, chyba że są odpowiednio leczeni radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacji (np. usunięciu lub biopsji przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu, niwolumabu lub abirateronu lub innych środków stosowanych w badaniu.

• Niekontrolowana, istotna współistniejąca choroba, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu sześciu miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu sześciu miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni antykoagulacją przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu sześciu miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.

  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

    • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C; aktywny wirus HIV. Pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusem HIV lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, lub którzy przeszli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, mogą być brani pod uwagę, jeśli spełniają wszystkie inne kryteria i po omówieniu z lekarzem prowadzącym i producentami leków (BMS i Exelixis) przy zastosowaniu następujących kryteriów: wytyczne: https://www.fda.gov/media/121319/download
    • Historia alloprzeszczepów narządów.
    • Poważny zabieg chirurgiczny (np. nefrektomia laparoskopowa, usunięcie chirurgiczne przewodu pokarmowego lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 10 dni przed podaniem dawki badanego leku (z wyjątkiem biopsji początkowej, która musi mieć miejsce nie mniej niż 6 dni przed podaniem pierwszej dawki). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.