AZD2811 和 Durvalumab (MEDI4736) 联合治疗复发性小细胞肺癌 (SUKSES-N5)

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供完全知情同意。
2. 受试者必须年满 18 岁。
3. 体重 > 30kg

4. 在一线治疗期间或之后进展的小细胞肺癌。

   1. 一线方案必须包含基于铂的方案，并且必须记录放射学和/或临床治疗进展。
   2. 一线化疗难治或一线化疗末次给药后 6 个月内复发
   3. 如果受试者有敏感复发（自上次一线化疗后复发超过 6 个月），他（她）应该在进入研究之前接受二线治疗。
5. 经组织学证实的 SCLC，具有记录的 c-MYC 表达（≥ c-MYC IHC 1+）
6. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查。
7. ECOG 体能状态 0-1
8. 从建议的首次给药日期起，受试者的预期寿命必须≥ 3 个月。

9. 受试者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测得器官和骨髓功能正常：

   1. 血红蛋白 ≥ 9.0g/dL)
   2. 白细胞 (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
   4. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   5. 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
   6. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5x ULN
   7. 受试者的血清肌酐 (CR) 必须≤研究机构正常上限的 1.5 倍或使用 Cockcroft-Gault 方程估计的肌酐清除率 ≥ 45 mL/min：估计的肌酐清除率 =（140 岁 [岁]）x 体重(kg) (x F)a 血清肌酸酐 (mg/dL) x 72 a 其中女性 F=0.85，男性 F=1。
10. 至少有一个可测量的病灶，可以在基线时通过影像学或体格检查在基线时准确评估，并适合重复评估。

11. 在每个周期的第 1 天进行治疗前，有生育能力或筛查时尿液或血清妊娠试验阴性并在治疗前确认的绝经后或非生育状态证据

    绝经后定义为：

    1. 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
    2. 50 岁以下女性绝经后范围内的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
    3. 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
    4. 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
    5. 绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
12. 性活跃且有生育潜力的育龄男性和女性必须同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内联合使用两种高效的避孕方法) 以防止伴侣怀孕。
13. 提供肿瘤样本（来自存档和/或新鲜活检）
14. 可选：为基因研究提供单独的知情同意书。 如果受试者拒绝参与基因研究，受试者不会受到惩罚或利益损失。 受试者不会被排除在本临床研究方案中描述的研究的其他方面之外，只要他们同意主要知情同意书。

排除标准：

1. 先前参加本研究或同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间

2. 既往两种以上化疗方案治疗一线化疗难治或6个月内复发的小细胞肺癌。

   （但是，免疫疗法不计入先前的化疗方案。）

3. 患有第二原发性癌症的受试者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌，或经过治愈性治疗且无疾病迹象 > 2 年的其他实体瘤。 或有软脑膜癌病史的患者。
4. 在研究中首次给药前的最后 14 天内使用任何研究产品进行治疗。
5. 在研究治疗前最后一次给药后的 3 周内（或更长的时间，取决于所用药物的定义特征）接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的受试者。 受试者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移，只要这些在治疗前至少 4 周开始。
6. 接受或已经接受显着调节细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 或 P-糖蛋白 (P-gp) 活性的伴随药物、草药补充剂和/或食物（清除期为 2 周，圣约翰草为 3 周） . 请注意，这些药物包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素和其他药物。
7. 先前接触过 AURKB 抑制剂或 PD-1 或​​ PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂。

8. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
   2. 生理剂量的全身皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
   3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）
9. 在第一剂研究产品之前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：受试者，如果入组，在接受研究产品期间和最后一剂研究产品后最多 180 天内不应接种活疫苗。

10. 除脱发、白斑和纳入标准（CTCAE 5.0 版）中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

    1. 与研究者协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的受试者进行评估。
    2. 只有在与研究者协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧的不可逆毒性的受试者。
11. 入组前 4 周内出现肠梗阻或 CTCAE 3 级或 4 级上消化道出血。
12. 血尿：在显微镜下或试纸上显示 +++
13. INR ≥ 1.5 或其他肝合成功能受损的证据

14. 受试者具有以下任何心脏标准：

    1. 使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的针对心率 (QTcF) ≥ 470ms 校正的平均 QT 间期。
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、一级心脏传导阻滞。
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 间期的伴随药物.
    4. 不受控制的高血压——尽管接受了药物治疗，但血压 (BP) ≥ 150/95mmHg。
    5. 不稳定心房颤动或不稳定心律失常，静息心电图心室率 > 100bpm。
    6. 症状性心力衰竭 - 纽约心脏协会 II 级至 IV 级。
    7. 先前或当前的心肌病。
    8. 严重的心脏瓣膜病。
    9. 筛选前 6 个月内未控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II 级至 IV 级，尽管进行了药物治疗）或急性冠脉综合征。
    10. 有脑灌注问题风险的受试者（例如，颈动脉狭窄性低血压，包括血压下降 > 20mm Hg）
15. 怀孕或哺乳或生育的女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性受试者从筛选到最后一剂 durvalumab 或 AZD2811 后 6 个月内不愿采用有效的节育措施。
16. 严重或不受控制的并发疾病的任何证据，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/会限制对研究要求的遵守、显着增加发生 AE 的风险或损害受试者提供书面知情同意书的能力的社交情况。
17. 同种异体器官移植史。
18. 活动性感染包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为抗体 [抗-HBc] 且无 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏。
20. 已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移——定义为在治疗后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。
21. 大型外科手术 ≤ 开始研究治疗的 28 天，或小型（门诊）外科手术 ≤ 7 天
22. 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病史（包括炎症性肠病、憩室炎 [憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎， ETC]）。

以下是此标准的例外情况：

1. 患有白斑或脱发的受试者
2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但只能在与研究者协商后进行。
5. 仅靠饮食控制心脏病的受试者