AZD2811 en Durvalumab (MEDI4736) Combinatietherapie bij recidiverende kleincellige longkanker (SUKSES-N5)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Onderwerpen moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
3. Lichaamsgewicht > 30kg

4. Kleincellige longkanker die is gevorderd tijdens of na eerstelijnsbehandeling.

   1. Het eerstelijnsregime moet een op platina gebaseerd regime bevatten en moet radiologische en/of klinische progressie tijdens de behandeling hebben gedocumenteerd.
   2. Ongevoelig voor eerstelijnschemotherapie of terugval binnen 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie
   3. Als de proefpersoon een gevoelige terugval heeft (terugval meer dan 6 maanden na de laatste dosis eerstelijnschemotherapie), moet hij/zij een tweedelijnsbehandeling krijgen voordat hij aan de studie begint.
5. Histologisch bevestigde SCLC met gedocumenteerde c-MYC-expressie (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Proefpersonen zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1
8. Proefpersonen moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.

9. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. hemoglobine ≥ 9,0 g/dl)
   2. Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   6. Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN
   7. Proefpersonen moeten een serumcreatinine (CR) hebben van ≤ 1,5 keer de normale bovengrens van de onderzoeksinstelling of een creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥ 45 ml/min: geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaar]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72 a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.
10. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van beeldvorming of lichamelijk onderzoek bij aanvang en geschikt is voor herhaalde beoordeling.

11. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd Mogelijke of een negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 van elke cyclus

    Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    1. Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    2. Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    3. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    4. Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    5. Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
12. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, gedurende de periode van studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksproduct(en). ) om zwangerschap bij een partner te voorkomen.
13. Levering van tumormonster (uit archief en/of verse biopsie)
14. Optioneel: Verlenen van afzonderlijke geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan het genetisch onderzoek, is er geen boete of verlies van voordeel voor de proefpersoon. De proefpersoon zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van de studie beschreven in dit protocol voor klinische studie, zolang hij instemt met de belangrijkste geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere deelname aan de huidige studie of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

2. Meer dan twee eerdere chemotherapieregimes voor de behandeling van kleincellige longkanker die refractair is voor eerstelijns chemotherapie of terugval binnen 6 maanden.

   (Immunotherapie wordt echter niet meegeteld bij het eerdere chemotherapieregime.)

3. Proefpersonen met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende > 2 jaar. Of patiënten met een voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
4. Behandeling met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 14 dagen vóór de eerste studiedosis.
5. Proefpersonen die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De proefpersoon kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab krijgen voor botmetastasen, mits hiermee minimaal 4 weken voor de behandeling is gestart.
6. Het ontvangen of hebben gekregen van gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen die de activiteit van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of P-glycoproteïne (P-gp) aanzienlijk moduleren (wash-out-periodes van 2 weken, maar 3 weken voor sint-janskruid) . Let op: deze omvatten gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen.
7. Eerdere blootstelling aan een AURKB-remmer of PD-1- of PD-L1- of CTLA-4-remmer.

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
9. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct. Opmerking: Proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksproduct krijgen en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

10. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitilgo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria (CTCAE versie 5.0)

    1. Proefpersonen met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeker.
    2. Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeker.
11. Intestinale obstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voor inschrijving.
12. Hematurie: +++ op microscopie of peilstok
13. INR ≥ 1,5 of ander bewijs van verminderde leversynthesefunctie

14. Proefpersoon heeft een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie.
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijvoorbeeld een volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, eerstegraads hartblok.
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt .
    4. Ongecontroleerde hypertensie - bloeddruk (BP) ≥ 150/95 mmHg ondanks medische therapie.
    5. Onstabiel atriumfibrilleren of onstabiele hartritmestoornissen met een ventriculaire frequentie > 100 bpm op een ECG in rust.
    6. Symptomatisch hartfalen - New York Heart Association Graad II tot Graad IV.
    7. Eerdere of huidige cardiomyopathie.
    8. Ernstige hartklepaandoening.
    9. Ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Graad II tot Graad IV ondanks medische therapie) of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    10. Proefpersonen die risico lopen op problemen met de doorbloeding van de hersenen (bijv. carotisstenose, hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mm Hg)
15. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of zwanger zijn of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar zijn en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis durvalumab of AZD2811.
16. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree of psychiatrische ziekte/ sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het oplopen van AE's aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
18. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als het antilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
19. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na de behandeling.
21. Grote chirurgische ingrepen ≤ 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine (poliklinische) chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen
22. Geschiedenis van actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte, diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematose, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis , enz]).

Uitzonderingen op dit criterium zijn:

1. Proefpersonen met vitiligo of alopecia
2. Onderwerpen met hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
4. Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeker.
5. Proefpersonen met een hartaandoening die alleen door een dieet onder controle worden gehouden