Комбинированная терапия AZD2811 и дурвалумабом (MEDI4736) при рецидиве мелкоклеточного рака легкого (SUKSES-N5)

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Субъекты должны быть ≥ 18 лет.
3. Масса тела > 30 кг

4. Мелкоклеточный рак легкого, который прогрессировал во время или после терапии первой линии.

   1. Схема 1-й линии должна содержать схему на основе платины и должна иметь документально подтвержденное рентгенологическое и/или клиническое прогрессирование лечения.
   2. Рефрактерность к химиотерапии первой линии или рецидив в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии первой линии
   3. Если у субъекта чувствительный рецидив (рецидив более чем через 6 месяцев после последней дозы химиотерапии первой линии), он должен получить лечение второй линии до включения в исследование.
5. Гистологически подтвержденный SCLC с документированной экспрессией c-MYC (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Субъекты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.

9. У субъектов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл)
   2. Лейкоциты (WBC) ≥ 3 x 109/л
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   4. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН
   7. Субъекты должны иметь сывороточный креатинин (CR) ≤1,5 ​​раза выше нормального верхнего предела исследовательского учреждения или клиренс креатинина, оцененный с использованием уравнения Кокрофта-Голта ≥ 45 мл/мин: Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F) креатинин сыворотки (мг/дл) x 72 a, где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.
10. По крайней мере одно измеримое поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью визуализации или физического осмотра на исходном уровне и которое подходит для повторной оценки.

11. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста Потенциальный или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность при скрининге и подтвержденный до лечения в 1-й день каждого цикла

    Постменопауза определяется как:

    1. Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин до 50 лет
    3. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
    4. Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
    5. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
12. Мужчины и женщины детородного возраста, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта (продуктов). ) для предотвращения беременности у партнерши.
13. Предоставление образца опухоли (из архивной и/или свежей биопсии)
14. Необязательно: Предоставление отдельного информированного согласия на генетическое исследование. Если субъект отказывается от участия в генетическом исследовании, он не будет наказан или потеряет выгоду. Субъект не будет исключен из других аспектов исследования, описанных в этом Протоколе клинического исследования, если он дает согласие на основное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании или одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода последующего наблюдения интервенционного исследования.

2. Более двух предшествующих режимов химиотерапии для лечения мелкоклеточного рака легкого, рефрактерного к химиотерапии первой линии или рецидива в течение 6 месяцев.

   (Однако иммунотерапия не считается предшествующей химиотерапией.)

3. Субъекты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, пролеченных радикально без признаков заболевания в течение > 2 лет. Или пациенты с лептоменингеальным карциноматозом в анамнезе.
4. Лечение любым исследуемым продуктом в течение последних 14 дней до первой дозы в исследовании.
5. Субъекты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель с момента последней дозы перед исследуемым лечением (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов). Субъект может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
6. Прием или прием сопутствующих лекарств, травяных добавок и/или пищевых продуктов, которые значительно модулируют активность цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или P-гликопротеина (P-gp) (периоды вымывания 2 недели, но 3 недели для зверобоя) . Обратите внимание, что к ним относятся обычные противогрибковые препараты из группы азолов, макролидные антибиотики и другие лекарства.
7. Предварительное воздействие ингибитора AURKB или ингибитора PD-1, PD-L1 или CTLA-4.

8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
9. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.

10. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE степени ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения (CTCAE версии 5.0)

    1. Субъекты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с исследователем.
    2. Субъекты с необратимой токсичностью, обострение которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с исследователем.
11. Кишечная непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель до включения в исследование.
12. Гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске
13. МНО ≥ 1,5 или другие признаки нарушения синтезирующей функции печени.

14. Субъект имеет любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фридериции.
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, блокада сердца первой степени.
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. .
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД) ≥ 150/95 мм рт. ст., несмотря на медикаментозную терапию.
    5. Нестабильная фибрилляция предсердий или нестабильная сердечная аритмия с частотой желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту на ЭКГ в покое.
    6. Симптоматическая сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов от II до IV степени.
    7. Предыдущая или текущая кардиомиопатия.
    8. Тяжелые клапанные пороки сердца.
    9. Неконтролируемая стенокардия (Канадское общество сердечно-сосудистых заболеваний от II до IV степени, несмотря на медикаментозное лечение) или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до скрининга.
    10. Субъекты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга (например, гипотензия при стенозе сонных артерий, включая падение артериального давления > 20 мм рт. ст.)
15. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или детородные, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба или AZD2811.
16. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/ социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
17. История аллогенной трансплантации органов.
18. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как антитело [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
19. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения.
21. Обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней от начала исследуемого лечения или малые (амбулаторные) хирургические вмешательства ≤ 7 дней
22. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника, дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит) в анамнезе , и т. д]).

Исключениями из этого критерия являются:

1. Субъекты с витилиго или алопецией
2. Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии
4. Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем.
5. Субъекты с сердечными заболеваниями, контролируемыми только диетой