AZD2811 och Durvalumab (MEDI4736) kombinationsterapi vid återfall av småcellig lungcancer (SUKSES-N5)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av fullt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Försökspersonerna måste vara ≥ 18 år gamla.
3. Kroppsvikt > 30 kg

4. Småcellig lungcancer som har utvecklats under eller efter förstahandsbehandling.

   1. 1:a linjens regim måste ha innehållit platinabaserad regim och måste ha dokumenterat radiologisk och/eller klinisk progression av behandlingen.
   2. Refraktär mot första linjens kemoterapi eller återfall inom 6 månader sedan den senaste dosen av första linjens kemoterapi
   3. Om försökspersonen har känsligt återfall (återfall mer än 6 månader sedan den senaste dosen av första linjens kemoterapi), (s) bör han få andra linjens behandling innan studiestart.
5. Histologiskt bekräftad SCLC med dokumenterat c-MYC-uttryck (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Försökspersonerna är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
7. ECOG prestandastatus 0-1
8. Försökspersonerna måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader från föreslaget första dosdatum.

9. Försökspersonerna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL)
   2. Vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   4. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
   6. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
   7. Försökspersonerna måste ha serumkreatinin (CR) ≤1,5 ​​gånger den normala övre gränsen för studieinstitutionen eller kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation på ≥ 45 mL/min: Uppskattat kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.
10. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen genom bildbehandling eller fysisk undersökning vid baslinjen och som är lämplig för upprepad bedömning.

11. Postmenopausalt eller tecken på icke-fertil status för fertila kvinnor. Potentiellt eller negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening och bekräftat före behandling på dag 1 i varje cykel

    Postmenopausal definieras som:

    1. Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    2. Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
    3. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    4. Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
12. Män och kvinnor i fertil ålder, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination, under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedel ) för att förhindra graviditet hos en partner.
13. Tillhandahållande av tumörprov (från antingen arkiv och/eller färsk biopsi)
14. Valfritt: Tillhandahållande av separat informerat samtycke för genetisk forskning. Om en försöksperson avböjer att delta i den genetiska forskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för försökspersonen. Försökspersonen kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien som beskrivs i detta kliniska studieprotokoll, så länge de samtycker till det huvudsakliga informerade samtycket.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare inskrivning i den aktuella studien eller samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

2. Mer än två tidigare kemoterapiregimer för behandling av småcellig lungcancer som är refraktär mot första linjens kemoterapi eller återfall inom 6 månader.

   (Immunterapi räknas dock inte med den tidigare kemoterapiregimen.)

3. Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i > 2 år. Eller patienter med en historia av leptomeningeal carcinomatosis.
4. Behandling med valfri prövningsprodukt under de sista 14 dagarna före den första dosen i studien.
5. Försökspersoner som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de använda medlen). Försökspersonen kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.
6. Får eller har fått samtidigt mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som signifikant modulerar cytokrom P450 3A4(CYP3A4) eller P-glykoprotein(P-gp) aktivitet (uttvättningsperioder på 2 veckor, men 3 veckor för johannesört) . Observera att dessa inkluderar vanliga azol-antimykotika, makrolidantibiotika och andra mediciner.
7. Tidigare exponering för en AURKB-hämmare eller PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hämmare.

8. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
9. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av prövningsprodukten. Obs: Försökspersoner, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under tiden de får prövningsprodukt och upp till 180 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

10. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE grad≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitilgo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna (CTCAE version 5.0)

    1. Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med utredaren.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med utredaren.
11. Tarmobstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 övre GI-blödning inom 4 veckor före inskrivningen.
12. Hematuri: +++ på mikroskopi eller oljesticka
13. INR ≥ 1,5 eller andra tecken på nedsatt leversyntesfunktion

14. Försökspersonen har något av följande hjärtkriterier:

    1. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) ≥ 470ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med Fridericias korrigering.
    2. Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, första gradens hjärtblock.
    3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet .
    4. Okontrollerat hypertoni-blodtryck (BP) ≥ 150/95 mmHg trots medicinsk behandling.
    5. Instabilt förmaksflimmer eller instabil hjärtarytmi med en ventrikulär frekvens > 100bpm på ett EKG i vila.
    6. Symtomatisk hjärtsvikt - New York Heart Association Grade II till Grade IV.
    7. Tidigare eller aktuell kardiomyopati.
    8. Allvarlig hjärtklaffsjukdom.
    9. Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II till grad IV trots medicinsk behandling) eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före screening.
    10. Personer som löper risk att drabbas av hjärnperfusionsproblem (t.ex. carotisstenos hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på > 20 mm Hg)
15. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller har barn eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 6 månader efter den sista dosen av durvalumab eller AZD2811.
16. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
17. Historik om allogen organtransplantation.
18. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Försökspersoner med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som antikroppen [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
19. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
20. Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser - definieras som metastaser utan tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling.
21. Större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller mindre (öppenvårds) kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar
22. Historik av aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematos, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, uivitis, reumatoid artrit, , etc]).

Följande är undantag från detta kriterium:

1. Personer med vitiligo eller alopeci
2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
3. Varje kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk behandling
4. Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med utredaren.
5. Försökspersoner med hjärtsjukdom kontrollerad av enbart diet