AZD2811 und Durvalumab (MEDI4736) Kombinationstherapie bei rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs (SUKSES-N5)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Körpergewicht > 30 kg

4. Kleinzelliger Lungenkrebs, der während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   1. Das Regime der ersten Linie muss ein platinbasiertes Regime enthalten haben und muss einen dokumentierten radiologischen und/oder klinischen Fortschritt der Behandlung aufweisen.
   2. Refraktär auf eine Erstlinien-Chemotherapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie
   3. Wenn der Proband einen empfindlichen Rückfall hat (Rückfall mehr als 6 Monate seit der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie), sollte er vor Studieneintritt eine Zweitlinienbehandlung erhalten.
5. Histologisch bestätigter SCLC mit dokumentierter c-MYC-Expression (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Die Probanden sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1
8. Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.

9. Die Probanden müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl)
   2. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 x 109/l
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
   7. Die Probanden müssen ein Serumkreatinin (CR) von ≤ 1,5-mal der normalen Obergrenze der Studieneinrichtung oder eine Kreatinin-Clearance haben, die anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von ≥ 45 ml/min geschätzt wird: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serumkreatinin (mg/dL) x 72 a wobei F=0,85 für Frauen und F=1 für Männer.
10. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung zu Studienbeginn genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist.

11. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter oder ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1 jedes Zyklus

    Postmenopause ist definiert als:

    1. Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    2. Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    3. Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    4. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    5. Chirurgische Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie)
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Prüfpräparat(e) zustimmen ) um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern.
13. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus Archiv- und/oder frischer Biopsie)
14. Optional: Bereitstellung einer separaten Einwilligungserklärung für genetische Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Forschung ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste. Der Proband wird nicht von anderen Aspekten der in diesem klinischen Studienprotokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen, solange er der Haupteinwilligung nach Aufklärung zustimmt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Einschreibung in die vorliegende Studie oder gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

2. Mehr als zwei vorangegangene Chemotherapieschemata zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs, die auf eine Erstlinien-Chemotherapie nicht ansprachen oder innerhalb von 6 Monaten rezidivierten.

   (Die Immuntherapie wird jedoch nicht als vorherige Chemotherapie gezählt.)

3. Probanden mit sekundärem Primärkrebs, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ ohne Anzeichen einer Krankheit für > 2 Jahre behandelt wurden. Oder Patienten mit einer Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose.
4. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat während der letzten 14 Tage vor der ersten Dosis in der Studie.
5. Probanden, die eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Proband kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
6. Erhalt oder Erhalt von begleitenden Medikamenten, Kräuterergänzungen und/oder Lebensmitteln, die die Aktivität von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder P-Glykoprotein (P-gp) signifikant modulieren (Auswaschperioden von 2 Wochen, aber 3 Wochen für Johanniskraut) . Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente gehören.
7. Vorherige Exposition gegenüber einem AURKB-Inhibitor oder PD-1- oder PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitor.

8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
9. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat erhalten und bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

10. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitilgo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten (CTCAE-Version 5.0)

    1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt eingeschlossen werden.
11. Darmverschluss oder obere GI-Blutung CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
12. Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab
13. INR ≥ 1,5 oder andere Anzeichen einer eingeschränkten hepatischen Synthesefunktion

14. Das Subjekt hat eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTcF) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, Herzblock ersten Grades.
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern .
    4. Unkontrollierte Hypertonie – Blutdruck (BP) ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie.
    5. Instabiles Vorhofflimmern oder instabile Herzrhythmusstörungen mit einer ventrikulären Frequenz > 100 bpm im Ruhe-EKG.
    6. Symptomatische Herzinsuffizienz – Grad II bis Grad IV der New York Heart Association.
    7. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie.
    8. Schwere Herzklappenerkrankung.
    9. Unkontrollierte Angina (Canadian Cardiovascular Society Grad II bis Grad IV trotz medikamentöser Therapie) oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    10. Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme (z. B. Karotisstenose-Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg)
15. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen oder gebärfähig sind, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab oder AZD2811 eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
16. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
17. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
18. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.
20. Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung.
21. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere (ambulante) chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage
22. Vorgeschichte aktiver oder früher dokumentierter Autoimmunerkrankungen oder entzündlicher Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis , usw]).

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

1. Personen mit Vitiligo oder Alopezie
2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
4. Probanden ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt.
5. Patienten mit Herzerkrankungen, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden