Terapia combinada de AZD2811 y durvalumab (MEDI4736) en cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída (SUKSES-N5)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los sujetos deben tener ≥ 18 años de edad.
3. Peso corporal > 30 kg

4. Cáncer de pulmón de células pequeñas que ha progresado durante o después de la terapia de primera línea.

   1. El régimen de primera línea debe haber contenido un régimen basado en platino y debe tener una progresión radiológica y/o clínica documentada durante el tratamiento.
   2. Refractario a la quimioterapia de primera línea o recaída dentro de los 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea
   3. Si el sujeto tiene una recaída sensible (recaída más de 6 meses desde la última dosis de quimioterapia de primera línea), debe recibir tratamiento de segunda línea antes de ingresar al estudio.
5. SCLC histológicamente confirmado con expresión documentada de c-MYC (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
7. Estado funcional ECOG 0-1
8. Los sujetos deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.

9. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL)
   2. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN
   7. Los sujetos deben tener creatinina sérica (CR) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal de la institución del estudio o aclaramiento de creatinina estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥ 45 ml/min: aclaramiento de creatinina estimado = (140 años [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres.
10. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante imágenes o examen físico al inicio y que sea adecuada para una evaluación repetida.

11. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres potencialmente fértiles o una prueba de embarazo negativa en orina o suero en la selección y confirmada antes del tratamiento el día 1 de cada ciclo

    La posmenopausia se define como:

    1. Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    5. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
12. Los hombres y las mujeres en edad fértil, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso combinado de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto en investigación. ) para prevenir el embarazo en una pareja.
13. Provisión de muestra de tumor (ya sea de archivo y/o biopsia fresca)
14. Opcional: Provisión de consentimiento informado por separado para la investigación genética. Si un sujeto se niega a participar en la investigación genética, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este Protocolo de estudio clínico, siempre que acepte el consentimiento informado principal.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción previa en el presente estudio o inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

2. Más de dos regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas refractario a la quimioterapia de primera línea o recaída dentro de los 6 meses.

   (Sin embargo, la inmunoterapia no se cuenta como régimen de quimioterapia anterior).

3. Sujetos con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 2 años. O pacientes con antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
4. Tratamiento con cualquier producto en investigación durante los últimos 14 días antes de la primera dosis del estudio.
5. Sujetos que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El sujeto puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
6. Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o la glicoproteína P (P-gp) (períodos de lavado de 2 semanas, pero 3 semanas para la hierba de San Juan) . Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos.
7. Exposición previa a un inhibidor de AURKB o inhibidor de PD-1 o PD-L1 o CTLA-4.

8. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
   2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
9. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación. Nota: Los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el producto en investigación y hasta 180 días después de la última dosis del producto en investigación.

10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitilgo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión (CTCAE versión 5.0)

    1. Los sujetos con neuropatía de grado ≥2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el investigador.
    2. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador.
11. Obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
12. Hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva
13. INR ≥ 1,5 u otra evidencia de alteración de la función de síntesis hepática

14. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTcF) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, bloqueo cardíaco de primer grado.
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT .
    4. Hipertensión arterial no controlada (PA) ≥ 150/95 mmHg a pesar de la terapia médica.
    5. Fibrilación auricular inestable o arritmia cardíaca inestable con una frecuencia ventricular > 100 lpm en un ECG en reposo.
    6. Insuficiencia cardíaca sintomática: grado II a grado IV de la New York Heart Association.
    7. Miocardiopatía previa o actual.
    8. Enfermedad cardíaca valvular severa.
    9. Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society Grado II a Grado IV a pesar de la terapia médica) o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
    10. Sujetos con riesgo de problemas de perfusión cerebral (p. ej., estenosis carotídea, hipotensión, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg)
15. Sujetos femeninos que están embarazadas o en periodo de lactancia o en edad fértil o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de durvalumab o AZD2811.
16. Cualquier evidencia de enfermedad intercurrente grave o no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/ situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
17. Historia del trasplante alogénico de órganos.
18. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como el anticuerpo [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas y neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento.
21. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días desde el inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores (ambulatorios) ≤ 7 días
22. Antecedentes de trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis , etc]).

Son excepciones a este criterio las siguientes:

1. Sujetos con vitíligo o alopecia
2. Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
4. Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador.
5. Sujetos con enfermedad cardiaca controlada solo con dieta